Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в нейроэндокринных реакциях на стресс
Животные реагируют на стресс, активируя широкий спектр поведенческих и физиологических реакций, которые в совокупности называются реакцией на стресс. Кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) играет центральную роль в реакции на стресс, регулируя ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA). В ответ на стресс CRF инициирует каскад событий, которые завершаются высвобождением глюкокортикоидов из коры надпочечников. В результате большого количества физиологических и поведенческих эффектов, оказываемых глюкокортикоидами, развилось несколько механизмов для контроля активации оси HPA и интеграции реакции на стресс. Ингибирование глюкокортикоидной обратной связи играет важную роль в регулировании величины и продолжительности высвобождения глюкокортикоидов. В дополнение к глюкокортикоидной обратной связи, ось HPA регулируется на уровне гипоталамуса разнообразной группой афферентных проекций от лимбических, средних и стволовых ядер мозга. Реакция на стресс также частично опосредована норадренергическими нейронами ствола мозга, симпатическими андронедуллярными цепями и парасимпатическими системами. Таким образом, целью данного обзора является обсуждение роли оси HPA в интеграции адаптивных реакций на стресс. Мы также определяем и кратко описываем основные нейронные и эндокринные системы, которые способствуют регуляции оси HPA и поддержанию гомеостаза перед лицом аверсивных стимулов.
Стресс обычно определяется как состояние реальной или предполагаемой угрозы гомеостазу. Поддержание гомеостасла В присутствии аверсивных стимулов (стрессоров) требуется активация сложного ряда реакций с участием эндокринной, нервной и иммунной систем, которые в совокупности известны как реакция на стресс. Активация реакции на стресс инициирует ряд поведенческих и физиологических изменений, которые повышают шансы человека на выживание при столкновении с гомеостатическими проблемами. Поведенческие эффекты реакции на стресс включают повышение осведомленности, улучшение когнитивных функций, эйфорию и усиление анальгезии. Физиологические адаптации, инициированные активацией этой системы, включают повышение сердечно-сосудистого тонуса, частоты дыхания и промежуточного метаболизма, наряду с подавлением общих вегетативных функций, таких как питание, пищеварение, рост, размножение и иммунитет. Из-за широкого спектра физиологических и потенциально патогенных эффектов реакции на стресс, ряд нейронных и эндокринных систем функционируют, чтобы жестко регулировать этот адаптивный процесс.
Анатомия реакции на стресс
Анатомические структуры, которые опосредуют реакцию на стресс, находятся как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях. Основные эффекторы реакции на стресс локализуются в паравентрикулярном ядре (ПВН) гипоталамуса, передней доле гипофиза и надпочечниках. Этот набор структур обычно называют осью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) (Рисунок 1). В дополнение к оси HPA, несколько других структур играют важную роль в регуляции адаптивных реакций на стресс. К ним относятся норадренергические нейроны ствола головного мозга, симпатические андреномедуллярные цепи и парасимпатические системы.
Ось HPA
Гипофизиотропные нейроны, локализованные в медиальном парвоцеллюлярном подразделении ПВН, синтезируют и секретируют кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), основной регулятор оси HPA. В ответ на стресс CRF высвобождается в гипофизарные портальные сосуды, которые имеют доступ к передней доле гипофиза. Связывание CRF с его рецептором на кортикотропах гипофиза индуцирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) в системный кровоток. Основной мишенью для циркулирующего АКТГ является кора надпочечников, где он стимулирует синтез глюкокортикоидов и секрецию из пучковой зоны. Глюкокортикоиды являются нисходящими эффекторами оси HPA и регулируют физиологические изменения через повсеместно распределенные внутриклеточные рецепторы. Биологические эффекты глюкокортикоидов обычно носят адаптивный характер; Однако недостаточная или чрезмерная активация оси HPA может способствовать развитию патологий.
Эндокринная регуляция оси HPA
Активация оси HPA является строго контролируемым процессом, в котором задействован широкий спектр нейронных и эндокринных систем. Глюкокортикоиды играют заметную роль в регулировании величины и продолжительности активации оси HPA. 72 После воздействия стресса повышенный уровень циркулирующих глюкокортикоидов подавляет активность HPA на уровне гипоталамуса и гипофиза. Ось HPA также подвержена независимой регуляции глюкокортикоидов. Нейроэндокринные эффекты CRF также модулируются CRF-связывающими белками, которые обнаруживаются в больших количествах в системном кровотоке и в гипофизе.
Нейронная регуляция оси HPA
Гипофизиотропные нейроны в ПВН иннервируются разнообразной констелляцией афферентных проекций из нескольких областей мозга. Большинство афферентных входов в ПВН поступают из четырех различных областей: стволовых нейронов головного мозга, групп клеток терминальной пластинки, ядер гипоталамуса с экстра-ПВН и лимбических структур переднего мозга.
Эти группы клеток интегрируют и передают информацию о широком спектре сенсорных модальностей, влияющих на экспрессию CRF и высвобождение из гипофизиотропных нейронов PVN (рис. 2).
Симпатические контуры и реакция на стресс
Активация норадренергических нейронов ствола мозга и симпатических андреномедуллярных цепей дополнительно способствует реакции организма на стрессовые раздражители. Как и ось HPA, стресс-индуцированная активация этих систем способствует мобилизации ресурсов для компенсации неблагоприятных эффектов стрессовых стимулов. Locus coeruleus (LC) содержит самый большой кластер норадренергических нейронов в мозге и иннервирует большие сегменты нейрооси. LC участвует в широком спектре физиологических и поведенческих функций, включая эмоции, бдительность, память и адаптивные реакции на стресс. Широкий спектр стрессовых стимулов активирует нейроны LC, изменяет их электрофизиологическую активность и индуцирует высвобождение норадреналина. Стимуляция LC вызывает несколько стрессовых реакций, включая высвобождение АКТГ, анксиогенное поведение и подавление иммунных функций. Кроме того, существуют взаимодействия между нейронами CRF и норадреналина в ЦНС. Центральное введение CRF изменяет активность нейронов LC и катаболизм норадреналина в терминальных областях. Наконец, дисфункция катехоламергических нейронов в ЛК была вовлечена в патофизиологию аффективных и стресс-ассоциированных расстройств.
Выводы
Поддержание гомеостаза при наличии реальных или мнимых проблем требует активации сложного ряда реакций, включающих эндокринную, нервную и иммунную системы, которые в совокупности известны как реакция на стресс. Неправильная регуляция реакции на стресс связана с широким спектром патологий, включая аутоиммунные заболевания, гипертонию, аффективные расстройства и глубокую депрессию. В этом обзоре мы кратко рассмотрели основные нейронные и эндокринные системы, которые способствуют поддержанию гомеостаза при наличии стресса. Четкое понимание роли каждой из этих систем и их регуляторных механизмов может обеспечить новые терапевтические мишени для лечения и профилактики расстройств, связанных со стрессом, включая тревогу, питание, зависимость и энергетический обмен.