Обзор нейробиологии и методов лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности

Аннотация

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — распространённое психическое расстройство, характеризующееся несоответствующими возрасту симптомами невнимательности и/или гиперактивности/импульсивности, которые приводят к нарушениям в социальной, академической и профессиональной сферах. Диагностика СДВГ основывается исключительно на клинической оценке симптомов и иногда бывает затруднительной из-за значительной неоднородности расстройства с точки зрения клинических и патофизиологических аспектов. Несмотря на трудности, связанные с высокой сложностью этиологии СДВГ, растущее число исследований и технологических достижений открывают хорошие перспективы для понимания нейробиологии этого расстройства. Такие знания необходимы для уточнения диагноза и выявления новых терапевтических возможностей для оптимизации результатов лечения и связанных с ним нарушений, что приведёт к улучшениям во всех областях лечения пациентов. Этот обзор представляет собой обновлённую информацию об этиологических и нейробиологических аспектах СДВГ и его лечении с учётом влияния эры «омиков» на понимание многофакторной структуры СДВГ.

1 Введение

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) характеризуется несоответствующими возрасту симптомами невнимательности и/или гиперактивности/импульсивности, которые приводят к нарушениям в социальной, школьной/академической и профессиональной сферах. Распространённость СДВГ в мире является одной из самых высоких среди нарушений развития нервной системы и оценивается примерно в 5–7% у детей/подростков и примерно в 2,5% у взрослых.

Для постановки диагноза СДВГ требуется тщательная клиническая оценка, основанная на анализе симптомов и функциональных нарушений. Такие методы диагностики, как «Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам» 5-го издания (DSM-5; Американская психиатрическая ассоциация, 2013), предлагают важные стандартные критерии, которыми руководствуются врачи при постановке точного диагноза. Согласно DSM-5, для постановки диагноза у пациентов должны наблюдаться: (а) не менее шести (у детей и подростков) или пяти (у взрослых) из девяти симптомов невнимательности и/или гиперактивности/импульсивности в течение как минимум 6 месяцев; (б) появление симптомов в возрасте до 12 лет; (в) симптомы, которые приводят к нарушениям в повседневной жизни; (г) симптомы, которые влияют на различные сферы жизни (например, дома и в школе). Примечательно, что проявление симптомов не должно быть связано с другими состояниями (например, шизофренией, биполярным расстройством и т. д.). В DSM-5 описываются три клинические формы СДВГ: преимущественно невнимательная, преимущественно гиперактивная или комбинированная. В целом, среди пациентов чаще всего наблюдаются невнимательная и комбинированная формы, за исключением детей младшего возраста (3–5 лет), у которых более выражена гиперактивность.

Диагностика СДВГ иногда затруднена из-за значительной неоднородности этого расстройства с точки зрения клинических и патофизиологических аспектов, что влияет на исследования этиологических и нейробиологических особенностей СДВ. Высокая частота сопутствующих психических расстройств, наблюдаемая у пациентов с СДВГ, и значительная доля совпадающих симптомов и причин с другими психическими расстройствами являются ключевыми факторами, которые следует учитывать в этом смысле. Более 60% людей с СДВГ имеют по крайней мере одно сопутствующее психическое расстройство, часто включающее депрессию, тревогу и деструктивные расстройства поведения. Расстройства аутистического спектра (РАС) и СДВГ также часто являются сопутствующими заболеваниями. Согласно текущим диагностическим критериям DSM-5, диагноз СДВГ больше не следует исключать при наличии РАС, как в предыдущих версиях. У пациентов с СДВГ также чаще встречаются ожирение, нарушения сна, астма, аутоиммунные и воспалительные заболевания, а также другие соматические и метаболические проблемы.

Другим источником неоднородности является разнообразный клинический профиль детей и взрослых с СДВГ. Например, профиль сопутствующих заболеваний, упомянутый выше, также различается в зависимости от возраста. У детей наиболее распространёнными сопутствующими заболеваниями являются внешние проявления (поведенческие и оппозиционно-вызывающие расстройства) и нарушения обучаемости. Напротив, во взрослой жизни более распространены расстройства настроения, тревожность и особенно расстройства личности и злоупотребление психоактивными веществами. Кроме того, в то время как у детей и подростков СДВГ чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, в соотношении от 3:1 до 10:1, во взрослом возрасте наблюдается более равномерное распределение по половому признаку. Помимо возрастного снижения выраженности симптомов, особенно в области гиперактивности/импульсивности, клинические наблюдения показали, что СДВГ может проявляться или исчезать на протяжении всей жизни, в том числе во взрослом возрасте. Популяционные когортные исследования также показали, что популяция взрослых с СДВГ может состоять не только из людей, у которых СДВГ проявился в детстве и сохраняется во взрослом возрасте, но и как минимум на 20% из тех, у кого СДВГ проявился в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, бросающий вызов классической концепции расстройства с точки зрения развития нервной системы.

Учитывая последствия симптоматики СДВГ в различных жизненных ситуациях и его высокую социальную и экономическую значимость, клинические, эпидемиологические и нейробиологические аспекты этого расстройства широко изучаются. Несмотря на проблемы, связанные с клинической неоднородностью, о которой упоминалось выше, за последние несколько лет появились многообещающие перспективы в понимании нейробиологической основы СДВГ. В этом обзоре литературы мы представляем обновлённую оценку этиологических и нейробиологических аспектов СДВГ и его лечения в свете эпохи «омиков», позволяющей разобраться в многофакторной структуре СДВГ. Поиск был основан на опубликованных исследованиях, собранных в базе данных PubMed с использованием общих ключевых слов для поиска по каждой теме, с последующей критической оценкой существующих исследований для включения наиболее релевантных данных (т. е. подтверждённых метаанализом, отмеченных в систематических обзорах и/или крупных недавних исследованиях, представляющих надёжные и непредвзятые методологии).

2 Корреляция СДВГ с окружающей средой

Среди факторов окружающей среды, которые считаются факторами риска, предрасполагающими к СДВГ, наиболее часто встречаются пренатальные, перинатальные и постнатальные факторы, в том числе низкий вес при рождении и недоношенность, воздействие стрессовых факторов на мать или другие состояния, связанные со здоровьем матери. Сообщалось о значительном влиянии воздействия сигарет на мать (во время беременности) и/или в раннем детстве, алкоголя, лекарств и других веществ, таких как свинец и марганец, на риск развития СДВГ. См. дополнительный файл 1: таблицы S1 и S2 для получения полного представления о метаанализах, в которых сообщается о влиянии факторов и воздействий, связанных с беременностью, новорожденностью и продолжительностью жизни. Аспекты питания и диета на протяжении всей жизни также рассматривались как факторы, потенциально влияющие на предрасположенность к СДВГ. К другим факторам риска СДВГ относятся психосоциальные условия, такие как низкий доход, враждебное отношение родителей и жизненные трудности. Однако важно учитывать, что эти факторы могут оказывать более заметное влияние на течение заболевания и прогноз, а не на предрасположенность к расстройств.

Несмотря на то, что исследования факторов окружающей среды, связанных с риском развития СДВГ, дали некоторые воспроизводимые результаты, причинно-следственные связи остаются неуловимыми, поскольку неизмеряемые факторы могут искажать результаты. Следует учитывать потенциальное влияние взаимодействия генов и окружающей среды, а также корреляции. В связи с этим возможное влияние генетических вариаций на предрасположенность к воздействию конкретных факторов риска или защитных факторов окружающей среды может косвенно влиять на предрасположенность к СДВГ, затрудняя интерпретацию взаимосвязей. Например, факторы риска, связанные с матерью, могут быть искажены семейными или генетическими факторами. С другой стороны, некоторые факторы окружающей среды также могут приводить к биологическим изменениям, таким как метилирование ДНК, которое представляет собой обратимые изменения в геномной функции, не зависящие от последовательности ДНК, и также связано с СДВГ. Таким образом, в этиологии СДВГ окружающая среда и генетика действуют совместно, что затрудняет выявление нескольких источников систематической ошибки/смешения, которые могут влиять на наблюдаемые связи между факторами окружающей среды и факторами риска.

3 Генетика СДВГ

СДВГ имеет многофакторную этиологию, в развитии которой участвуют генетические факторы и факторы окружающей среды. Генетический вклад в СДВГ является одним из самых высоких среди психических расстройств. Сообщается о высокой семейной предрасположенности к СДВГ, и данные, полученные на большой выборке населения, показали, что коэффициент риска для родственников с СДВГ по сравнению с частотой СДВГ у родственников здоровых людей составляет 70 для монозиготных близнецов, около 8 для дизиготных близнецов и родных братьев и сестёр, от 2 до 3 для сводных братьев и сестёр, 2,2 для двоюродных братьев и сестёр и 1,5 для троюродных братьев и сестёр. Общая наследуемость СДВГ оценивается в 70–80%. Эти показатели остаются стабильными на протяжении всего детства и подросткового возраста и одинаковы как для мальчиков, так и для девочек. Что касается взрослых, то в некоторых исследованиях, особенно основанных на самооценке, описывается снижение показателей наследуемости; однако исследования, в которых использовались данные от нескольких источников и/или клиническая диагностика, показывают, что показатели наследуемости у взрослых могут быть такими же высокими, как и у детей, что позволяет предположить, что погрешности в измерении фенотипа могут играть более важную роль, чем истинное снижение показателей с возрастом. Хотя аддитивные эффекты являются основным компонентом наследуемости, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что неаддитивные эффекты (генетические взаимодействия) также вносят значительный вклад в фенотипическую изменчивость и что влияние общей семейной среды минимально.

Понимание генетической архитектуры СДВГ значительно улучшилось благодаря технологическим достижениям в области молекулярной генетики, особенно с появлением крупномасштабных исследований общегеномных ассоциаций (GWAS). На основе этих исследований была оценена доля фенотипических вариаций, приписываемых распространенным генетическим вариантам (известным как h2SNP) для СДВГ. GWAS по СДВГ, которые сообщили о первых значимых результатах в масштабах всего генома (2019-ADHD), оценили уровень h2SNP при СДВГ в ≈ 22%. В обновлённом метаанализе GWAS по СДВГ (2022-СДВГ) показатель h2SNP был ниже, чем в предыдущем метаанализе GWAS, и составил 14%. Авторы объяснили эту разницу различиями в стратегиях и схемах выявления или меньшими размерами эффективных выборок в конкретных отдельных когортах, участвовавших в исследовании. Тем не менее результаты показывают, что около 7000 распространённых вариантов могут объяснить 90% h2SNP, подтверждая обширную полигенную структуру СДВГ и то, что многие варианты, в дополнение к уже обнаруженным, станут значимыми по мере увеличения размера выборки. Хотя h2SNP, оценённая для СДВГ, далека от наследуемости, оценённой в исследованиях близнецов. Следует отметить, что h2SNP психических фенотипов обычно намного ниже общей наследуемости из-за неизмеряемых факторов в GWAS, таких как редкие и структурные варианты, взаимодействия между генами и генами и окружающей средой, а также эпигеномика.

GWAS-исследование СДВГ 2019 года включало выборку из 20 183 случаев и 35 191 контрольной группы (первая волна данных из датской когорты iPSYCH15 (iPSYCH1) плюс 11 когорт СДВГ, собранных Консорциумом психиатрической геномики (PGC)) и выявило 12 значимых результатов. GWAS 2022 года по СДВГ, включая расширенную датскую когорту iPSYCH (iPSYCH1 плюс новые данные iPSYCH2), исландскую когорту deCODE и PGC, в общей сложности включающие 38 691 человека с СДВГ и 186 843 человека из контрольной группы, выявил 27 локусов в геноме, связанных с СДВГ, из которых 21 был новым. Связанные с этим локусы включают варианты, расположенные вокруг генов, участвующих в различных процессах, таких как механизмы развития нервной системы и нейрогенез (например, гены PPP1R16A, B4GALT2, PTPRF, SORCS3, DUSP6, FOXP2, MEF2C и METTL15).

Изначально ожидалось, что первыми значимыми результатами этих GWAS станут дофаминергические и норадренергические гены, которые ранее были связаны с СДВГ по результатам метаанализа исследований генов-кандидатов, таких как гены, кодирующие дофаминовые рецепторы (например, DRD2, DRD4), переносчик дофамина (DAT1) и ферменты моноаминоксидазу (MAOA), катехол-О-метилтрансферазу (COMT) и дофамин-бета-гидроксилазу (DBH). Интересно, что эти GWAS не выявили ни одного из таких генов-кандидатов, которые ранее связывали с СДВГ. Однако, как упоминалось выше, h2SNP объясняется гораздо большим количеством SNP, чем те, которые имеют значимую связь. Таким образом, генетические варианты, выявленные с помощью генов-кандидатов, всё ещё могут стать значимыми по мере увеличения размера выборки, как это наблюдается при других расстройствах, таких как шизофрения и депрессия, для которых значимость вариантов генов-кандидатов проявилась только при достижении GWAS огромных размеров выборки (более 150 тысяч человек).

Геномные исследования выявили обширное генетическое перекрытие СДВГ с широким спектром фенотипов, включая психические, когнитивные, поведенческие и метаболические нарушения. Это позволяет предположить, что наблюдаемая в клинике связь СДВГ с этими фенотипами может быть объяснена, по крайней мере частично, общими генетическими факторами. Генетическая корреляция между признаками обычно оценивается с помощью регрессии показателей неравновесия по сцеплению (LDSC) или полигенных показателей (PGS). Эти анализы выявили отрицательную взаимосвязь между СДВГ и различными нейрокогнитивными областями, включая внимание (бета = −0,07, P = 3,25E-7) и рабочую память (бета = −0,05, P = 2,45E-3). Аналогичные результаты получены в отношении уровня образования (rg = − 0,55, P = 1,42E-151), что подтверждает связь между СДВГ и нарушениями когнитивных и исполнительных функций. С другой стороны, СДВГ имеет положительные генетические корреляции с другими психическими расстройствами (например, с большим депрессивным расстройством (rg = 0,31 - 0,52, P = 2,96E-06 - 2,18E-20), расстройством аутистического спектра (rg = 0,42, P = 1,19E-18), биполярным расстройством (rg = 0,26, P = 7E-6) и шизофренией (rg = 0,17-0,22, От 1,72E-09 до 1,22E-06) и с другими состояниями, связанными с психиатрией, такими как невротизм (rg = 0,23-0,33, P = 0,0008-2,61E-13), симптомы депрессии (rg = 0,39-0,53, P = 1,25E-6 - 1,63E-32), бессонница (rg = 0,46, p = 3,73E-20), приобщение к курению (rg = 0,48, P = 1,78E-11) и употребление каннабиса (rg = 0,29-0,61, P = 1,63E-5 - 1,27E-42). Интересно, что СДВГ также демонстрирует положительные генетические корреляции с метаболическими и иммунными заболеваниями, такими как избыточный вес / ожирение (rg = 0,21-0,27, P = 7,5E-7-5,46E-20), сахарный диабет 2 типа (rg = 0,18, P = 1,14E-5), астма (rg = 0,12, P = 0,011) и псориаз (rg = 0,23, P = 1,0E − 3), предполагая возможность общей генетической этиологии между этими фенотипами. Примечательно, что генетической связи между СДВГ и большинством неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, не существует. Несмотря на то, что эти фенотипы не связаны генетически, важно отметить, что такие черты, как интеллект и когнитивные способности, демонстрируют одинаковую направленность связи как с СДВГ, так и с болезнью Альцгеймера, что позволяет предположить наличие общих черт, влияющих на оба фенотипа.

Геномные исследования СДВГ также подтверждают высокую полигенную природу СДВГ и дозозависимый эффект PGS для СДВГ, где увеличение децилей PGS было связано с соответствующим увеличением коэффициента вероятности СДВГ в целевых выборках. Помимо связи с диагнозом СДВГ, PGS для СДВГ связан с количественными показателями симптомов невнимательности и гиперактивности/импульсивности (даже в общей популяции), что подтверждает мнение о том, что СДВГ является одной из крайностей кривой распределения симптомов.

Важные результаты полногеномных исследований также помогли выявить клиническую неоднородность СДВГ, наблюдаемую на разных этапах жизни, и пролить свет на дискуссию о нейробиологической концепции этого расстройства. Полногеномное исследование, сравнивающее генетическую предрасположенность детей и взрослых, показало, что в этих группах есть общие генетические факторы, связанные с СДВГ, что подтверждает нейробиологическую природу стойкого СДВГ у взрослых. Последующее исследование выявило схожий уровень генетической корреляции между СДВГ в детском возрасте и устойчивым СДВГ (rg = 0,82), но более низкий уровень корреляции при СДВГ с поздним диагнозом (rg = 0,65), что позволяет предположить, что эта группа может иметь некоторые отличия в генетической структуре по сравнению с СДВГ в детском возрасте. Хотя Ровира и др., 2020, Раджагопал и др., 2022, сообщили о сходных моделях генетических корреляций между перекрестными признаками у детей и взрослых, были обнаружены различные закономерности в подгруппах СДВГ по некоторым признакам, в том числе более высокая генетическая корреляция детского СДВГ с аутизмом, чем у СДВГ с поздней диагностикой, и депрессии и расстройств, связанных с употреблением алкоголя, у СДВГ с поздней диагностикой по сравнению с детским СДВГ. Это наводит на мысль о возможной дифференциальной генетической предрасположенности к общим сопутствующим заболеваниям в подгруппах с СДВГ.

3.1 Менделевская рандомизация

Несмотря на значительные успехи в понимании биологических аспектов, связанных с СДВГ, о которых говорилось выше, причинно-следственные связи, лежащие в основе выявленных ассоциаций, по-прежнему в значительной степени неизвестны. В связи с этим менделевская рандомизация (МР) используется как многообещающий подход к изучению потенциальных причинно-следственных связей между воздействием (например, на мозг или окружающую среду) и результатом (например, предрасположенностью к СДВГ) с использованием генетических вариантов в качестве инструментальных переменных. Поскольку генетические варианты случайным образом определяются при зачатии, их использование в качестве инструментов может помочь устранить искажающие факторы, лежащие в основе ассоциаций, при оценке причинно-следственных связей между фактором риска и клиническим фенотипом.

Несколько ассоциаций с СДВГ были изучены с помощью MR. Что касается связей с другими психическими фенотипами, было высказано предположение о причинно-следственной связи генетической предрасположенности к СДВГ с повышенным риском развития посттравматического стрессового расстройства, расстройства аутистического спектра (потенциально двунаправленный эффект), глубокой депрессии, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, включая курение, употребление каннабиса и более слабое влияние на алкогольную зависимость. С другой стороны, генетика нейрокогнитивных функций, таких как общий интеллект и особенности мозга (например, общий объем мозга, функциональная связь между режимом по умолчанию и сетями значимости и микроструктура белого вещества передней части внутренней капсулы), по-видимому, играют важную причинную роль в патогенезе СДВГ, отличая важные аспекты мозга, играющие этиологическую роль, от тех, которые просто коррелируют с СДВГ или последствиями СДВГ. Двусторонняя причинно-следственная связь также наблюдалась между СДВГ и чертами, связанными с ожирением. Эти результаты помогают разобраться в предыдущих связях, обнаруженных в поперечных исследованиях, и дают представление о биологических механизмах, лежащих в основе патофизиологии СДВГ, что может быть полезно для изучения потенциальных биомаркеров и профилактических стратегий при СДВГ.

Тем не менее, при интерпретации результатов следует учитывать ограничения этого подхода. MR опирается на основные допущения, нарушение которых может привести к искажению результатов анализа, особенно в отношении отсутствия горизонтальной плейотропии и потенциальных искажающих факторов, влияющих на взаимосвязь между воздействием и результатом. Это особенно актуально для психических расстройств, учитывая их крайне сложную и полигенную структуру, а также участие плейотропных генетических вариаций в их этиологии. Тем не менее, для преодоления этих ограничений были предложены альтернативные методологии, повышающие интерпретируемость и надёжность результатов, такие как «Менделевская рандомизация, плеотропия, остаточная сумма и выбросы» (MR-PRESSO) и «Причинно-следственный анализ с использованием суммарных оценок эффекта» (CAUSE).

4 Изменения нейротрансмиссии при СДВГ

Несмотря на данные, демонстрирующие высокую полигенность СДВГ, возможно, что многие варианты в разных локусах могут сходиться в общих механизмах. Предполагаемый патофизиологический механизм, который долгое время был связан с СДВГ, включает нарушение регуляции моноаминергических систем нейротрансмиссии, в основном дофаминергической и норадренергической. Эти нейромедиаторы выполняют свои функции с помощью механизма, имеющего форму «перевёрнутой U-образной кривой», то есть как очень высокая активность (например, во время стрессовых ситуаций), так и очень низкая активность (например, в состоянии сонливости) нарушают функционирование этих систем.

Физиологические изменения, вызванные связыванием дофамина и норадреналина с соответствующими рецепторами, включают в себя модуляцию нескольких когнитивных и исполнительных процессов, которые обычно нарушены при СДВГ (см. таблицу 1), что подтверждает моноаминергическую гипотезу патофизиологии СДВГ. Например, дофаминовые рецепторы подтипов D1 и D2 в изобилии присутствуют в областях мозга, которые в основном участвуют в передаче сигналов о вознаграждении, обучении и памяти, а также в двигательной активности. Кроме того, у пациентов с СДВГ наблюдается более высокая плотность переносчика дофамина (DAT), отвечающего за обратный захват дофамина пресинаптическими нейронами, что может приводить к изменениям уровня дофамина в синаптической щели. Было показано, что связывание норадреналина с адренергическими рецепторами модулирует процессы рабочей памяти, при этом умеренные или высокие уровни этого нейромедиатора по-разному связываются с каждым типом рецепторов и, следовательно, оказывают разное физиологическое воздействие на рабочую память. Кроме того, влияние метилфенидата на рабочую память, по-видимому, зависит от α2-адренорецепторов, в то время как улучшение концентрации внимания связано с α1-подтипом.

Хотя и не так сильно, как дофаминергическая и норадренергическая системы, серотонинергическая, глутаматергическая и ГАМК-эргическая системы также участвуют в развитии СДВГ, согласно исследованиям, связывающим изменение уровня этих нейромедиаторов с СДВГ. Экспериментальные модели также показали, что метилфенидат способен восстанавливать нарушенную глутаматергическую передачу в префронтальной коре головного мозга и улучшать поведенческие симптомы СДВГ. Этот процесс, по-видимому, опосредован глутаматергическими рецепторами AMPA.

Помимо вышеупомянутых доказательств, участие нейромедиаторных систем в развитии СДВГ подтверждается механизмом действия большинства препаратов, используемых для его лечения, которые воздействуют на мишени, связанные с этими биологическими путями (например, метилфенидат, который воздействует на DAT и NET). Дополнительные доказательства участия этих нейромедиаторных систем в развитии СДВГ приведены в таблице 1. Тем не менее, СДВГ — это сложное нейробиологическое расстройство, которое возникает в результате взаимодействия различных дисфункциональных нейрофизиологических систем, о чём свидетельствуют геномные исследования.

5 Структурных и функциональных изменений мозга при СДВГ

Патофизиологические данные также можно получить из исследований нейровизуализации, которые выявили различия в структурной и функциональной архитектуре мозга у пациентов с СДВГ и у нейротипичных людей, особенно у детей. Крупномасштабные метаанализы, проведённые рабочей группой по СДВГ консорциума ENIGMA (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis), показали, что у детей с СДВГ наблюдается уменьшение объёма различных подкорковых областей мозга (например, прилежащего ядра, миндалевидного тела, хвостатого ядра, гиппокампа и скорлупы) и общего объёма внутричерепной полости, а также уменьшение площади поверхности коры (в основном в лобной, поясной и височной областях) и толщины (в веретенообразной извилине и височном полюсе). Такие изменения не наблюдаются, если ограничить анализ взрослыми людьми, и не было обнаружено никаких эффектов психостимуляторов. С помощью независимого компонентного анализа изображений морфометрии всего мозга было установлено, что у детей и взрослых СДВГ связан с уменьшением объёма лобных долей, полосатого тела и соединяющей их микроструктуры белого вещества, что подтверждает роль фронтостриарной системы независимо от возраста. Крупное поперечное исследование с использованием методов нейровизуализации «Мозг подростков и когнитивное развитие» (ABCD) также указывает на снижение структурных показателей мозга у детей с СДВГ, хотя и с умеренной выраженностью эффекта, что указывает на необходимость дополнительных исследований для подтверждения конкретных изменений в коре и подкорке как потенциальных биомаркеров СДВГ.

Различия в структурных связях при СДВГ были исследованы с помощью диффузионно-тензорной визуализации (DTI) — метода, основанного на наблюдении за направленностью и когерентностью диффузии воды, что позволяет делать выводы о микроструктуре белого вещества головного мозга (ВМ). Метаанализ, основанный на показателях фрактальной анизотропии (ФА) — распространённом параметре DTI, который считается маркером микроструктурной целостности белого вещества, — подтверждает, что наиболее устойчивые результаты, связанные с СДВГ, касаются фронтостриарной системы и межполушарных связей через мозолистое тело. Микроструктурные изменения в поясной извилине и корково-спинномозговых трактах также часто ассоциируются с СДВГ. Однако были получены противоречивые результаты дипольного магнитного резонанса, при котором в одних и тех же структурах мозга наблюдались как пониженные, так и повышенные показатели ФА. Эти различия наблюдаются при использовании разных методологических подходов, например, воксельного или основанного на трактографии, и могут отражать потенциальные факторы, влияющие на результаты исследований, например, неконтролируемые различия в движениях головы. Недавний масштабный многокоhort-анализ, в котором использовались оригинальные данные DTI и который был направлен на решение этих проблем, показал, что более низкая FA нижних продольных (ILF) и левых крючковидных (UNC) пучков связана как с диагнозом СДВГ, так и с симптомами (показателями проблем с вниманием). Эти результаты согласуются с патофизиологическим механизмом СДВГ, который включает в себя мозговые сети, связанные с когнитивными функциями (ILF) и обработкой эмоций/вознаграждений (UNC). Хотя в целом роль задействованных областей мозга соответствует функциям, которые обычно нарушаются при СДВГ, таким как когнитивные способности, поведенческая пластичность, а также эмоциональный и двигательный контроль, необходимы более масштабные и однородные исследования, чтобы подтвердить их роль в нейробиологии СДВГ.

Исследования с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) связывают СДВГ с изменениями в связях между несколькими сетями мозга, участвующими в основном в исполнительных функциях, внимании, эмоциях, а также в сенсорной и двигательной активности. Широко изученная модель СДВГ предполагает нарушение синхронизации между DMN (сетью пассивного режима работы мозга), которая обычно более активна, когда задачи не выполняются, и TPN (сетью, отвечающей за выполнение задач), которая активируется во время выполнения задач. У людей с СДВГ недостаточная гиперактивность DMN и гипоактивность TPN во время выполнения задач могут быть объяснением симптомов СДВГ. В исследованиях фМРТ в состоянии покоя (rsfMRI) лобно-теменная сеть, участвующая в исполнительных функциях, продемонстрировала гиперсвязь с областями DNM и аффективной сетью, а также гипоактивность с областями вентральной сети внимания и соматосенсорной сети у людей с СДВГ. СДВГ также связан с нарушением связей между DNM и системами, участвующими в когнитивном контроле, а также аффективными/мотивационными и сигнальными сетями. Крупномасштабный мегаанализ rsf-МРТ подтверждает выводы о том, что СДВГ связан с более сильной коактивацией/более слабой антикорреляцией между сетями DNM и TPN, включая дорсальную и вентральную сети внимания, что, как считается, приводит к провалам в концентрации внимания/отвлечению и ухудшению результатов в задачах на внимание и исполнительные функции. Нарушение функциональной связи в этих сетях подтверждается исследованиями на основе задач в нескольких когнитивных областях. Аналогичным образом, лечение метилфенидатом связано с подавлением активности DNM во время выполнения когнитивных задач и улучшением функциональной связности DMN в состоянии покоя у пациентов с СДВГ. Однако недавний метаанализ rsfMRI показал отсутствие значимой пространственной конвергенции гипер- или гипосвязанности, связанной с СДВГ, в разных исследованиях. Эти результаты в очередной раз свидетельствуют о высокой неоднородности исследований в области нейровизуализации, включая различия в методах эксперимента, характеристиках участников и аналитическом подходе, а также о неоднородности проявлений СДВГ и его сложной патофизиологии.

Несмотря на то, что методологические проблемы затрудняют выявление особенностей мозга, связанных с СДВГ, такие связи подтверждаются геномными исследованиями, демонстрирующими высокую генетическую корреляцию между СДВГ и несколькими показателями нейровизуализации, включая внутричерепной и общий объём мозга, а также площадь поверхности коры головного мозга. Кроме того, было высказано предположение, что связи между нейровизуализацией, наблюдаемые у детей, могут быть выявлены и у взрослых в зависимости от генотипа. Таким образом, генетическая структура СДВГ может в некоторой степени совпадать с вариациями структуры мозга как у детей, так и у взрослых.

6 Эпигеномика

Некоторые исследования, оценивающие дифференциальное метилирование в генах-кандидатах, были проведены при СДВГ. Однако, как и в случае с GWAS, количество полногеномных исследований ассоциаций (EWAS) растёт. EWAS направлены на выявление эпигенетических модификаций, связанных с предрасположенностью и течением фенотипов, с помощью крупномасштабного анализа, в котором оцениваются участки метилирования по всему геному. В случае с СДВГ уже опубликовано по меньшей мере 11 исследований EWAS, два из которых являются метаанализами. К сожалению, несколько исследований EWAS с одним участком не выявили позиций (дифференциально метилированных позиций — DMP) на уровне значимости всего эпигенома. Тем не менее, уже можно обобщить некоторые многообещающие результаты, в основном полученные в ходе анализа дифференциально метилированных участков (DMR). Например, три исследования выявили VIPR2 (рецептор вазоактивного интестинального пептида 2) как ген с дифференциальным метилированием при СДВГ. Кроме того, одно исследование продемонстрировало дифференциальное метилирование в гене ST3GAL3 (ST3 бета-галактозид альфа-2,3-сиалотрансфераза 3) на уровне значимости эпигенома , что также было связано с СДВГ по результатам GWAS.

В двух метаанализах использовались разные методы исследования. В одном метаанализе, посвящённом только детям и подросткам, рассматривались траектории развития СДВГ. Значимые гены в анализе методом «случай-контроль» с использованием пуповинной крови (n = 2477) не были связаны с симптомами СДВГ в детстве и подростковом возрасте (n = 2374). При рождении девять CpG-последовательностей предсказывали более поздние симптомы СДВГ в генах, которые ещё не были выявлены в GWAS для психических расстройств (ERC2 — член семейства ELKS/RAB6-interacting/CAST; CREB5 — белок, связывающий элемент, реагирующий на цАМФ, 5; ZBTB38 — цинковый палец и домен BTB, содержащий 38; PPIL1 — пептидилпролил-изомераза, подобная 1; и TRERF1 — фактор, регулирующий транскрипцию, 1). Второе исследование представляло собой метаанализ симптомов СДВГ у взрослых, в котором участвовали три отдельные когорты (Нидерландский реестр близнецов, Многодисциплинарное исследование здоровья и развития в Данидине и Лонгитюдное исследование близнецов в условиях экологических рисков). Общая выборка составила 4689 человек. В исследовании, проведённом в Данидине, был выявлен один значимый эпигеномный DMP (межгенный участок 8-й хромосомы), но это открытие не было подтверждено в мета-EWAS трёх когорт. При анализе на уровне регионов в Нидерландском реестре близнецов было выявлено шесть DMR, в исследовании, проведённом в Данидине, — 19, а в лонгитюдном исследовании близнецов, посвящённом экологическим рискам, — ни одного. Ни один значимый DMR не был связан более чем с одной когортой. Самым популярным геном в одной когорте был TNXB, геномный локус, связанный с шизофренией и невротизмом.

Хотя результаты, представленные здесь, многообещающие, этот набор исследований всё ещё невелик, особенно с участием взрослых людей и с рассмотрением клинических аспектов СДВГ (всего три EWAS). Для выяснения роли эпигенетических механизмов в развитии СДВГ на протяжении всей жизни необходимы дальнейшие исследования с участием ещё более крупных выборок. Кроме того, следует лучше изучить взаимосвязь между эпигеномикой и геномикой, поскольку эпигенетические маркеры также демонстрируют значительную наследуемость. Недавнее исследование, оценивающее глобальное метилирование ДНК (GMe), показало, что уровни GMe у пациентов с СДВГ были ниже, чем у контрольной группы. Кроме того, PGS при СДВГ отрицательно коррелировал с GMe у пациентов с СДВГ. На уровне отдельных локусов PGS СДВГ был связан с дифференциальным метилированием на значимом эпигеномном уровне с двумя генами, которые не были связаны с СДВГ или другими психическими расстройствами в ходе полногеномных исследований (GART — фосфорилицинамид-формилтрансфераза, фосфорилицинамид-синтетаза, фосфорилицинаминоимидазол-синтетаза и SON — ДНК- и РНК-связывающий белок). Таким образом, эти результаты продемонстрировали степень генетического контроля над метилированием, обусловленного геномом СДВГ, что следует изучить в дальнейшем как потенциальный механизм взаимодействия генов и окружающей среды.

7 Метагеномика

Двунаправленная связь между микробиотой кишечника и нервной системой известна как ось «кишечник-мозг» (GBA). Основные механизмы, с помощью которых микробиота кишечника может влиять на нервную систему, включают выработку и метаболизм нейромедиаторов, блуждающий нерв, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и воспалительные процессы . Нарушение баланса состава микробиоты — дисбиоз — может привести к системному воспалению, нарушению регуляции уровня нейромедиаторов и повышенному окислительному стрессу, влияющему на функции мозга через ось «кишечник — мозг».

Роль микробиоты в патогенезе СДВГ была подтверждена исследованиями, показавшими различия в составе и/или численности микробиоты у пациентов с СДВГ и в контрольной группе. У пациентов с СДВГ было обнаружено повышенное количество энтерококков, бифидобактерий и одорибактерий. Эти роды вовлечены в пути, связанные с производством и высвобождением нейротрансмиттеров, таких как ГАМК и дофамин, что позволяет предположить, что такой дисбиоз кишечника может быть связан с патогенезом СДВГ через нарушение регуляции нейротрансмиттеров. С другой стороны, количество фекалибактерий снижается при СДВГ и обратно пропорционально тяжести СДВГ. Faecalibacterium обладает противовоспалительными свойствами. Несбалансированный уровень этого рода бактерий может влиять на выработку провоспалительных цитокинов и вызывать системное воспаление — механизм, который, как предполагается, способствует патогенезу СДВГ.

Конкретные различия в микробиоте кишечника, упомянутые выше, описывают наиболее распространённые результаты, отмеченные в недавних обзорах. Однако метаанализ, оценивающий взаимосвязь между микробиотой кишечника и СДВГ, не выявил существенных различий на уровне типов и семейств, отметив в качестве единственной значимой связи более высокое внутригрупповое разнообразие Blautia у пациентов с СДВГ по сравнению со здоровыми людьми. Блаутия, как известно, влияет на регуляцию и функционирование механизмов воспаления и иммунитета, что подтверждает гипотезу о том, что связь между микробиотой кишечника и патогенезом СДВГ может быть связана с механизмами воспаления.

Что касается общего состава микробиоты, то, хотя некоторые отдельные исследования выявили различия в показателях разнообразия (альфа- и бета-разнообразия) у пациентов с СДВГ, в целом данные и метаанализы указывают на высокую неоднородность исследований и не подтверждают однозначной связи показателей разнообразия с СДВГ. В целом исследования, оценивающие влияние микробиоты на СДВГ, немногочисленны, и были получены противоречивые результаты, вероятно, из-за методологических различий и небольшого размера выборки.

8 Лечение СДВГ

Своевременное и адекватное вмешательство может снизить риск негативных последствий СДВГ для психического и физического здоровья. Варианты лечения могут быть нефармакологическими, фармакологическими или сочетать в себе и то, и другое. Первый вариант включает в себя психосоциальную, когнитивную и поведенческую терапию, которая стимулирует определённые нейропсихологические области, связанные с СДВГ, такие как когнитивные и исполнительные функции. Согласно метаанализу, пациенты могут получить некоторую пользу от таких видов психотерапии по сравнению с плацебо, и они особенно рекомендуются в качестве лечения первой линии или вспомогательного лечения для детей младшего возраста (6 лет и младше) и в менее тяжёлых случаях. Однако для большинства этих видов психотерапии метаанализ указывает на низкую достоверность и недостаточную эффективность в уменьшении основных симптомов СДВГ по сравнению с фармакологическим лечением (например, стимуляторами).

В терапевтических руководствах, в том числе от Британской ассоциации психофармакологии и Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи, в качестве препаратов первого выбора для фармакологического лечения СДВГ средней и тяжёлой степени у пациентов в возрасте 6 лет и старше обычно рекомендуются стимулирующие препараты, а именно лиздексамфетамин и метилфенидат. Для пациентов, которые не переносят эти препараты или не реагируют на них, в качестве второго выбора рассматриваются не стимулирующие препараты (например, атомоксетин), за которыми следуют адренергические препараты (например, клонидин и гуанфацин) или альтернативные не стимулирующие препараты, в том числе антидепрессанты, такие как трициклические препараты и бупропион. Как подробно описано ниже, варианты лечения различаются по силе воздействия, механизму действия, а также по профилю побочных эффектов. Стратегия лечения зависит от этих факторов и должна тщательно оцениваться в индивидуальном порядке в соответствии с клиническим профилем пациентов, особенно с учётом сопутствующих заболеваний, которые часто наблюдаются у пациентов с СДВГ.

8.1 Лекарства от СДВГ

Безопасность и эффективность широко используемых препаратов от СДВГ подтверждены метаанализами, которые легли в основу упомянутых выше рекомендаций. Помимо того, что они эффективно уменьшают основные симптомы СДВГ, есть убедительные доказательства того, что они могут улучшить сопутствующие показатели, такие как качество жизни, успеваемость, социальные аспекты, сопутствующие нейропсихиатрические заболевания, а также снизить риск других функциональных нарушений, включая преступность, случаи причинения себе вреда, суицидальные наклонности и рискованное поведение.

8.1.1 Стимуляторы

В целом, стимуляторы обладают более высокой эффективностью по сравнению с другими препаратами для всех возрастных групп. Среди стимуляторов амфетамины показали более высокую эффективность в уменьшении симптомов СДВГ, чем метилфенидат. Хотя польза метилфенидата в уменьшении симптомов СДВГ также наблюдается в долгосрочной перспективе по сравнению с прекращением приема препарата или переходом на плацебо, долгосрочная эффективность обычно ниже, чем в краткосрочных исследованиях лечения метилфенидатом.

Метилфенидат, наиболее часто используемый препарат во всём мире, получают из пиперидина и по структуре он похож на амфетамин. И метилфенидат, и амфетамины оказывают схожее действие, повышая доступность дофамина и норадреналина в синаптической щели, что приводит к усилению нейротрансмиссии, но их механизмы действия в некоторых аспектах различаются. Фармакологическая активность метилфенидата обусловлена главным образом блокированием переносчиков дофамина и норадреналина (DAT и NET соответственно), что препятствует обратному захвату этих нейромедиаторов пресинаптическими нейронами. С другой стороны, помимо ингибирования DAT и NET путём прямого связывания с ними в качестве ложного субстрата, амфетамины также способствуют усилению пресинаптического выброса дофамина во внеклеточное пространство. Регуляция этого процесса включает в себя модуляцию таких функций, как внимание, удовольствие и двигательная активность. Стимуляторы также улучшают исполнительные функции, которые часто нарушены у людей с СДВГ, такие как тормозящий контроль, рабочая память и устойчивое внимание, независимо от возраста.

Амфетамины и метилфенидат вызывают схожие побочные эффекты, которые обычно являются лёгкими и кратковременными. Наиболее распространёнными являются снижение аппетита, сухость во рту, раздражительность, нарушения сна, тахикардия и головная боль; однако амфетамины вызывают больше побочных эффектов, таких как потеря веса и бессонница. Также высказывались опасения по поводу использования стимуляторов и неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий, включая повышение частоты сердечных сокращений или артериального давления. Однако связь между этими препаратами и серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями вызывает споры, поскольку крупные исследования не подтверждают чёткую связь между серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями и приёмом стимуляторов. Следует соблюдать особую осторожность при использовании стимуляторов для лечения пациентов с СДВГ в сочетании с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, из-за способности этих препаратов вызывать привыкание, особенно препаратов короткого действия. В таких случаях наиболее подходящими являются альтернативные варианты лечения без стимуляторов или препараты длительного действия. Лечение СДВГ с сопутствующим биполярным расстройством также требует особого внимания из-за риска того, что стимуляторы могут вызывать смешанные/маниакальные эпизоды у таких пациентов.

8.1.2 Нестимулирующие средства

Для пациентов, которые не реагируют, не переносят или имеют особые состояния, при которых стимуляторы противопоказаны, нестимулирующие препараты атомоксетин, клонидин и гуанфацин являются альтернативными вариантами лечения, одобренными FDA. Метаанализы подтверждают, что все эти препараты безопасны и превосходят плацебо в уменьшении симптомов СДВГ, а особенности каждого препарата описаны ниже.

По результатам клинических исследований, атомоксетин обладает умеренной эффективностью, но всё же превосходит плацебо в уменьшении выраженности симптомов СДВГ. По сравнению со стимуляторами, атомоксетин менее эффективен и обычно даёт более медленный первоначальный ответ, при этом улучшение симптомов наблюдается только через несколько недель лечения. Кроме того, у значительного процента (~ 40%) пациентов сохраняются ухудшающие состояние симптомы во время лечения атомоксетином, что требует дополнительного лечения. Тем не менее, атомоксетин может быть особенно показан в случаях сопутствующего СДВГ и тревожности или пациентам со злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе, для которых он может рассматриваться как первый вариант лечения. Что касается переносимости, то наиболее наблюдаемые побочные явления включают тошноту, потерю аппетита, усталость, головокружение, раздражительность, боли в животе и нарушения сна. Учитывая потенциальный риск суицидального поведения, о котором сообщалось в ходе клинических испытаний у детей, принимавших атомоксетин, несмотря на то, что это не подтверждается метаанализом, рекомендуется внимательно следить за любыми заметными изменениями в поведении, особенно в начале лечения или при корректировке дозы у детей.

Атомоксетин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата норадреналина, который действует посредством блокады NET. Такое пресинаптическое ингибирование NET приводит к повышению уровня норадреналина во внеклеточной жидкости и происходит в основном в префронтальной коре, но не в мезолимбических и мезокортикальных путях вплоть до прилежащего ядра. Таким образом, атомоксетин обладает минимальным потенциалом злоупотребления или зависимости. Хотя атомоксетин обладает низким сродством к DAT, он также способствует повышению концентрации дофамина в префронтальной коре головного мозга, что может быть результатом неспецифической модуляции обратного захвата дофамина через NET, который высоко экспрессируется в этой области мозга. Атомоксетин практически не обладает сродством к норадренергическим рецепторам или рецепторам любого другого типа.

Препараты α2-адренергических агонистов с пролонгированным высвобождением, такие как клонидин и гуанфацин, также являются альтернативными вариантами лечения СДВГ как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к стимуляторам. Хотя монотерапия этими препаратами показала более высокую эффективность по сравнению с плацебо, по сравнению со стимуляторами они оказывают меньшее воздействие, и их эффект проявляется медленнее. Тем не менее, рекомендуется назначать эти препараты в качестве дополнительной терапии к стимулирующим препаратам, поскольку комбинированный механизм действия обоих классов препаратов может привести к клиническому улучшению симптомов СДВГ или уменьшению побочных эффектов..

Гуанфацин и клонидин обладают схожими фармакологическими свойствами и, в отличие от атомоксетина, усиливают норадренергическую передачу посредством прямого агонизма постсинаптических α2-адренергических рецепторов, а не за счёт блокады NET. Однако они различаются по силе действия и сродству. Гуанфацин является гораздо менее мощным агонистом, чем клонидин, и, по-видимому, обладает более высоким сродством к α2A-рецепторам, в то время как клонидин менее избирательно связывается со всеми тремя подтипами α2-рецепторов. Кроме того, в отличие от гуанфацина, клонидин может воздействовать и на имидазолиновые рецепторы, что объясняет более выраженное седативное и гипотензивное действие клонидина. Общие побочные эффекты как клофелина, так и гуанфацина включают сонливость / седативный эффект, усталость, раздражительность, бессонницу и ночные кошмары, и они обычно более частые и более выраженные, чем те, которые наблюдаются при приеме атомоксетина [195].

8.1.3 Другие терапевтические альтернативы

Несмотря на то, что терапевтические альтернативы, такие как антидепрессант бупропион, не включены в клинические рекомендации, они также используются в клинической практике для лечения симптомов СДВГ. В этом смысле есть доказательства их эффективности, особенно при высоких дозах, хотя согласованность результатов исследований не слишком высока. Назначение этого препарата может быть особенно целесообразным при наличии сопутствующих заболеваний, таких как расстройства настроения или никотиновая зависимость, учитывая его основной антидепрессивный эффект и его вклад в отказ от курения. Бупропион, в отличие от других типичных антидепрессантов, таких как трициклические, способствует ингибированию обратного захвата только дофамина и норадреналина, но не серотонина. Этот препарат также действует как неконкурентный антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Его механизм действия схож с механизмом действия стимуляторов, но ингибирование обратного захвата нейромедиаторов, вызванное бупропионом, слабее, чем у стимуляторов.

8.2 Фармакогеномика

Несмотря на то, что одобренные препараты в целом безопасны, эффективны и значительно облегчают основные симптомы СДВГ, они не являются лечебными, и значительная часть пациентов не достигает оптимального результата. Кроме того, их эффективность снижается из-за высокой частоты случаев недостаточной приверженности лечению и его прерывания. Такая неоднородность реакции на лечение, которая может отражать клиническую неоднородность самого СДВГ, влияет на принятие решений о лечении и затрудняет составление четких рекомендаций для врачей. Таким образом, в центре внимания современных исследований, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с СДВГ, находятся риски и преимущества доступных препаратов от СДВГ, возможность перепрофилирования одобренных препаратов и разработка новых терапевтических альтернатив.

Как было кратко рассмотрено выше, известные фармакологические действия распространённых препаратов, используемых для лечения СДВГ, затрагивают лишь несколько биологических процессов, что, по-видимому, не согласуется с высокой сложностью патофизиологических механизмов, предложенных для СДВГ. В этом смысле GWAS является важным инструментом для получения более полных знаний о молекулярных основах нейробиологии СДВГ и препаратах, используемых для его лечения, что помогает разрабатывать более эффективные стратегии лечения пациентов.

По мере того, как GWAS чувствительности к СДВГ набирают силу, они могут выявить дополнительные потенциальные пути, связанные с патофизиологией расстройства, и дать новых кандидатов для перспективной разработки лекарств. Тем не менее, в GWAS не было обнаружено значимых результатов в масштабе всего генома в отношении ответа на лечение у пациентов с СДВГ. Отсутствие успеха можно объяснить небольшими размерами выборки с геномными данными и данными о лечении, доступными по всему миру. Тем не менее, многообещающие результаты можно получить, применяя такие стратегии, как оценка полигенного риска, чтобы проверить генетическое сходство между реакцией на лечение СДВГ и генетической предрасположенностью к СДВГ или другим психическим расстройствам. Например, в небольшом исследовании с участием китайцев более высокие показатели полигенного риска СДВГ были связаны с улучшением симптомов после приёма лекарств от СДВГ, что указывает на общие молекулярные механизмы между СДВГ и реакцией на лечение.

С другой стороны, в исследовании, посвященном геному, поддающемуся медикаментозному лечению, гены, на которые нацелены одобренные FDA препараты для лечения СДВГ, не были связаны с СДВГ на общегеномном уровне, что указывает на то, что эти препараты действуют альтернативными путями, отличными от тех, которые лежат в основе нейробиологии СДВГ. Ещё одно интересное открытие, сделанное в рамках Инициативы Фонда Лундбека по интегративным психиатрическим исследованиям (iPSYCH2012), предполагает, что пациенты с СДВГ, у которых выше полигенная предрасположенность к расстройствам настроения и/или психотическим расстройствам, могут подвергаться повышенному риску прекращения или смены лечения стимуляторами. В других исследованиях, в которых применялись альтернативные стратегии, использующие интегративные данные по всему геному, экспрессии и протеомике, полученные в ходе экспериментальных исследований, также были получены некоторые сведения о генетической предрасположенности, которая может влиять на реакцию на лечение. Они выявили пути, участвующие в развитии и функционировании нервной системы, высвобождении нейромедиаторов, передаче ГАМК, а также другие категории, связанные с неврологическими заболеваниями, психологическими расстройствами и поведением. Интересно, что они не указали конкретно на пути передачи сигналов, которые в значительной степени связаны с СДВГ, а именно дофаминергическую и/или норадренергическую передачу сигналов. Это позволяет предположить, что в основе нейробиологии СДВГ и действия лекарств могут лежать дополнительные механизмы.

Хотя результаты исследований генов-кандидатов указывают на генетическую предрасположенность к дофаминергическим и норадренергическим путям в процессе лечения СДВГ, особенно у детей, в этих исследованиях было получено мало надёжных и воспроизводимых результатов. Метаанализ, проведённый Майером и др. (2017), предполагает, что полиморфизмы в генах SLC6A2/NET, COMT, ADRA2A, SLC6A3/DAT1 и DRD4 являются потенциальными предикторами эффективности метилфенидата у детей. Метаанализ, проведённый Бонвичини и др. (2016) для взрослых, показал, что для большинства полиморфизмов недостаточно данных для применения этой методологии. Единственным полиморфизмом, для которого можно было провести метаанализ, был VNTR из 40 пар оснований в гене DAT1, для которого не было обнаружено значимой связи с реакцией на метилфенидат.

Ограниченные знания, полученные в результате генетических исследований лечения СДВГ, подтверждают необходимость более глубокого понимания молекулярных основ лечения СДВГ. По мере получения новых сведений о молекулярной биологии СДВГ и препаратах, используемых для его лечения, совершенствуются фармакотерапевтические методы лечения СДВГ, что потенциально может улучшить уход за пациентами с СДВГ. Вышеупомянутое исследование генома, на который можно воздействовать лекарственными препаратами, при СДВГ на основе GWAS выявило процессы передачи сигналов и клеточной адгезии в качестве новых возможностей для лечения СДВГ, представив возможности перепрофилирования лекарств и новые мишени для разработки препаратов. Потенциально успешным примером перепрофилирования лекарств на основе молекулярных знаний является использование моногидрата фазорацетама, изначально протестированного в клинических испытаниях для лечения сосудистой деменции, для лечения СДВГ. Фазорацетам — это метаботропный активатор глутаматных рецепторов, и клинические испытания показали, что он эффективен в уменьшении симптомов СДВГ в случаях нарушения глутаматергической передачи сигналов — распространённого механизма, связанного с СДВГ, согласно исследованиям генетических ассоциаций.

9 Заключительных замечаний

СДВГ является важным ухудшающим состоянием общественного здравоохранения из-за его распространенности и стойкости на протяжении всей жизни, а также потому, что он приводит к более высокому риску неблагоприятных исходов, таких как неуспеваемость в учебе, употребление психоактивных веществ и злоупотребление ими, другие психические расстройства, соматические заболевания, рискованное поведение и преждевременная смерть. Хотя существующие лекарства считаются безопасными и эффективными в облегчении симптомов и предотвращении многих негативных последствий, существуют группы людей с неадекватными реакциями, и долгосрочные терапевтические эффекты этих препаратов не являются надежными. Исследования, направленные на более полное понимание патофизиологии этого расстройства, необходимы для улучшения диагностики и лечения этого расстройства.

В сотнях исследований предпринимались попытки выявить нейробиологические причины или биомаркеры СДВГ. Эти исследования столкнулись с рядом трудностей, особенно связанных с высокой неоднородностью этого расстройства. Тем не менее, нет никаких сомнений в том, что биология играет роль в этиологии и течении СДВГ, и некоторые факты уже стали общепринятыми в этой области. Например, на СДВГ в значительной степени влияет генетика с полигенной архитектурой, существует обширное биологическое и фенотипическое пересечение между СДВГ и другими психическими расстройствами, а корреляции, наблюдаемые в клинических и эпидемиологических исследованиях, были подтверждены исследованиями генетических корреляций. Однако для выявления дополнительных генетических локусов, связанных с предрасположенностью к СДВГ, повышения точности полигенных показателей и, в конечном счёте, понимания биологического значения полученных результатов и их полезности в клинической практике по-прежнему необходимо увеличивать размер выборки за счёт крупных международных исследований.

Изучение биологии мозга в некоторой степени ускорилось благодаря развитию методов нейровизуализации. Совокупное воздействие факторов риска может влиять на области мозга и нейронные сети, которые контролируют когнитивные, исполнительные и эмоциональные процессы, обычно нарушенные при СДВГ, что можно оценить с помощью нейровизуализации. Эти исследования помогли понять функциональные и структурные аспекты СДВГ и углубили наше представление о том, какие области мозга модулируются и/или изменяются во время фармакологического лечения СДВГ. Несмотря на достигнутый прогресс, результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого размера выборок, участвовавших в этих исследованиях, а также из-за высокой неоднородности как методов нейровизуализации, так и проявлений СДВГ.

Роль окружающей среды в развитии СДВГ также была в центре внимания нескольких исследований. Тем не менее, сообщенные ассоциации следует рассматривать как коррелирующие, а не причинные факторы риска. Поскольку окружающая среда и генетика сложным образом взаимодействуют, влияя на этиологию СДВГ, и высока вероятность неизмеряемых факторов в исследованиях, выявить факторы риска окружающей среды, достоверно связанные с СДВГ, без вмешательства факторов, мешающих развитию. Эпигеномика и метагеномика, безусловно, станут важными инструментами в изучении роли окружающей среды в этиологии и течении СДВГ. Несмотря на то, что эти подходы являются многообещающими, размер доступных выборок по-прежнему очень мал. С этой точки зрения для удовлетворения потребности в более крупных выборках потребуются международные консорциумы. Важным примером является Eat2BeNice — многоцентровой международный проект, основная цель которого — исследовать влияние питания и образа жизни на СДВГ с помощью геномики, эпигеномики и метагеномики в качестве инструментов исследования.

Также существует общее мнение, что фармакогеномика на данном этапе будет полезна для понимания биологических механизмов, участвующих в терапевтическом ответе, а не для проведения экономически эффективных тестов. Применение фармакогенетических тестов всё ещё не приносит пользы в клинической практике. По мере углубления знаний о нейробиологии СДВГ и реакции на лечение разрабатываются или перепрофилируются препараты с другими мишенями, отличными от тех, на которые нацелены существующие лекарства, для улучшения ухода за пациентами.

10 направлений на будущее

Учитывая многогранность СДВГ и его многофакторную этиологию, с СДВГ и его лечением связывают несколько показателей, в том числе клиническую симптоматику, когнитивные функции, факторы окружающей среды, аспекты работы мозга и биологические признаки (рис. 1). Однако не существует универсального показателя, который можно было бы использовать для диагностики или разработки стратегий лечения. Многообещающие биомаркеры, вероятно, будут сочетать в себе множество показателей.

Несмотря на то, что за последние несколько лет знания, полученные в результате эпидемиологических и биологических исследований, значительно расширились, до полного понимания причин и устранения неоднородности этого расстройства ещё далеко. Необходимо увеличить размер выборки, чтобы повысить эффективность геномных исследований, которые также позволят изучить генетическое влияние на развитие расстройства и помогут прояснить, например, случаи СДВГ с поздним началом, которые были выявлены в популяционных исследованиях, а также другие источники неоднородности. Кроме того, большинство исследований было сосредоточено на выборках европейского происхождения, и экстраполяция результатов на другие этнические группы не гарантирована. В будущих исследованиях следует изучать более разнообразные выборки и учитывать различные культурные контексты. В этом смысле международное сотрудничество, такое как Латиноамериканский консорциум геномики (LAGC), является важной инициативой для развития исследований в области генетики психических расстройств в популяциях, отличных от европейских.

Растущее число исследований и технологических достижений открывают новые перспективы для понимания нейробиологии СДВГ, уточнения диагноза и выявления новых терапевтических возможностей для оптимизации результатов лечения и связанных с ним нарушений, что приводит к улучшениям во всех областях лечения пациентов.