Нейротрансмиссия при РАС (Расстройства аутического спектра)

1. Введение

Нейротрансмиттеры, связывающие нейроны друг с другом, играют ключевую роль в нормальном развитии мозга, памяти, двигательной активности и регуляции поведения. Основываясь на этих знаниях, дисфункция нейротрансмиттерной системы считается причиной расстройства аутистического спектра (РАС), влияя на миграцию нейрональных клеток, дифференцировку и синаптогенез и, в конечном итоге, на процессы развития мозга. В патофизиологии РАС исследованы многие нейромедиаторные системы, и доказано, что дисфункция этих систем ответственна за это. В литературе нейротрансмиттерами, которые чаще всего связаны с патогенезом РАС, являются: ГАМКергическая, глутаматергическая и серотонинергическая системы .

2. ГАМКерическая трансмиссия при РАС

Для поддержания функции и гомеостаза центральной нервной системы (ЦНС) очень важен баланс между возбуждением и торможением нейронов. Основным тормозящим нейромедиатором в головном мозге является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). ГАМК синтезируется из глутамата ферментом декарбосилазой глутаминовой кислоты (ГТР). Этот фермент имеет две изоформы, известные как GAD67 и GAD65, они кодируются генами GAD1 и GAD2. Эти ферменты отличаются друг от друга по внутриклеточной локализации, экспрессии и ферментативной активности. После того, как ГАМК ситетизирована, она доставляется в везикулу везикулярным транспортером ГАМК (VGATs). ГАМК высвобождается в синаптическое пространство под действием потенциала действия (ОП) и связывается с ГАМК-A и ГАМК-C ионотропные рецепторы или метаботропные ГАМК-Б рецепторы. Активность ГАМК, высвобождаемой в синаптическое пространство, прекращается транспортерами ГАМК, расположенными на клеточной мембране (GAT). Наконец, ГАМК, попавшая внутрь клетки, далее разрушается под действием ферментов трансаминазы или сукцинатной семиальдегидиддегидрогеназы.

ГАМК играет ключевую роль в регуляции ранних стадий развития клеточной миграции, дифференцировки нейронов и стадий созревания. Кроме того, формирование ГАМКергической системы играет решающую роль в миграции ГАМКергических нейронов и формировании глутамергической системы опосредованных возбуждающих процессов, регулирующих кортикальную тормозную систему. Поэтому неудивительно, что именно при РАС и при многих нарушениях развития нервной системы ГАМКергическая система является основной ответственной за. Кроме того, высокая распространенность эпилепсии у пациентов с аутизмом обусловила необходимость изучения нейротрансмиттерной системы ГАМК у лиц с РАС.

Нейрохимическая аномалия, которая, как предполагается, связана с патофизиологией РАС, заключается в снижении экспрессии GAD65 и GAD67, которые вызывают подавление ГАМКергического торможения. Фатеми и его коллеги в мозжечке и теменной коре больных отмечено значительное снижение двух изоформ фермента, ограничивающего скорость, которые отвечают за превращение глутамата в ГАМК. Выявление низкого уровня тромбоцитарной ГАМК у детей с РАС и посмертные исследования, которые показали значительное снижение уровня ГАМК-A и ГАМК-Б рецепторные субъединицы в различных областях мозга поддерживают широко распространенную дисфункцию ГАМКергической системы у пациентов с РАС. Снижение продукции или передачи сигналов ГАМК вызывает состояние повышенной возбудимости и приводит к когнитивной дисфункции. Делеционные мутации генов, кодируемых хромосомой 15q11-q13, которая является одним из подтипов ГАМК-рецепторов (GABRB3, GABRA5 и GABRG3), могут быть причиной снижения передачи ГАМКергии, и эти мутации, как предполагается, являются фактором риска РАС. Кроме того, многие гены-кандидаты, ассоциированные с РАС, экспрессируются в интернейронах. Противоэпилептические средства, особенно бензодиазепины, применялись у пациентов с РАС и эпилепсией, и было показано, что они улучшают социализацию и коммуникативные навыки, хотя в некоторых случаях они приводят к повышенной тревожности и агрессии, из-за этого информация, упомянутая выше, пока не ясна. Лемонье и Бен-Ари предположили, что ингибирование транспортера Na / K / Cl (NKCC1) приводит к внутриклеточному повышению уровня Cl, поэтому передача ГАМК изменит деполяризацию на гиперполяризацию, и в пяти случаях РАС они получают положительные результаты после лечения NKCC1 ингибитором буметанидом. Затем было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование буметанида для лечения РАС в течение 3 месяцев у 54 пациентов, результаты которого показали значительное улучшение симптомов РАС. Внутриутробное воздействие вальпроата на мышах привело к исчезновению свитча между возбуждением/ингибированием ГАМК, и эта проблема, как было показано, приводит к развитию хронического дефицита хлора и аутичного поведения. Модель мышей с мутацией ионных каналов, что привело к снижению передачи ГАМКергии, а также корреляция между симптомами РАС и снижением уровня передачи ГАМКергической передачи, а при лечении бензодиазепинами аутичное поведение показало снижение.

В результате публикаций на животных моделях и исследований, проведенных у пациентов с РАС, подтвердилась гипотеза о «снижении передачи ГАМКергической у пациентов с РАС». В дальнейших исследованиях для разработки новых терапевтических средств и даже для профилактики заболевания основное внимание должно быть направлено на нейромедиаторную систему ГАМК.

3. Глутаматная передача при РАС

Глутамат является важным возбуждающим нейромедиатором центральной нервной системы. Он синтезируется из глютамина с помощью фермента глутаминазы. Существует два типа: ионотропные и метаботропные рецепторы. Метаботропные рецепторы (mGluR) связаны с G-белком и внутри клетки в соответствии с сигнальными путями они делятся на 3 подтипа: I группа (mGluR1 и mGluR5), группа II (mGluR2 и mGluR3), группа III (mGluR4 и mGluR6-8). Группа I работает за счет активации фосфолипазы С, в то время как группы II и III работают за счет снижения циклического уровня АМФ. Ионотропные рецепторы, связанные с ионным каналом, имеют 3 подтипа: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA) и каинатные рецепторы. Кайнатные рецепторы, расположенные пресинаптически в гиппокампе, стимуляция их снижает глутаматергическую передачу [30]. Индукция рецепторов AMPA, связанных с обучением и памятью, приводит к длительному потенциату (LTP) и длительной депрессии (LTD). Высокий уровень глутамата, приводящий к чрезмерной стимуляции NMDA-рецепторов и вызывающий большое количество притока кальция, который является основной причиной эксайтотоксичности, приводит к повреждению нейронов. Поэтому оптимизация уровня глутамата в синаптической щели имеет решающее значение. Для защиты постсинаптических нейронов от эксайтотоксического действия переносчики глутамата нейронов, находящиеся на пресинаптической мембране, забирают глутамат обратно в клетку из синаптической щели. В заключительной стадии глутамат разрушается с помощью ГТР. Баланс между возбуждением/торможением имеет решающее значение для синаптогенеза и пластичности, особенно в первые 3 года жизни. Блокада NMDA-рецепторов во внутриутробном периоде инициирует апоптоз в нейронах.

С этого момента глутамат играет центральную роль в формировании архитектуры мозга. Стадии миграции, созревания и развития клеток, такие как синаптогенез и нейропластика, осуществляются при оптимальном уровне передачи глутамата. В то же время он напрямую связан с такими когнитивными процессами, как память и обучение.

Глутаматные рецепторы, связанные с РАС, высоко экспрессируются в гиппокампе и мозжечке. По этим причинам роль глутаматергической системы у пациентов с РАС была предметно исследована, предложены две противоположные гипотезы относительно роли этой системы. Первой гипотезой РАС было предложено гипоглутаматергическое состояние, второй постулировал истощение скорости возбуждения ГАМКергического торможения/торможения, что в конечном итоге приводит к гиперглутаматергическому состоянию. В соответствии с гипотезой о том, что РАС является гипоглуматергическим расстройством, в 1998 г. Карлссон постулировал снижение глутаматной сигнализации, приводящее к активации рецепторов в корковых интернейронах ГАМК, что вызывает значительное угнетение глутаматной цепи возбудителя.

Другим подтверждающим доказательством является гипоглутаматергическое состояние у мышей, вызванное аналогичными проявлениями РАС, включая неспособность изменить парадигму поведения, ограничения в привычках и поведении. В посмертном исследовании у пациентов с РАС было выявлено значительное снижение AMPA типа 2 и 3 в ткани мозжечка.

Другой гипотезой, которая может быть суррогатом для объяснения РАС, является гипоглутаматергическое состояние и связанная с ним гипервозбудимость корковой ткани в специальных областях коры. Некоторые исследования продемонстрировали более высокие уровни глутамата в сыворотке крови у людей с аутизмом. Повышенный уровень глутамата, вероятно, связан со снижением уровня фермента ГТР. Это снижение также объясняет снижение передачи ГАМК. Первое исследование, проведенное Шиммурой, показало более высокие уровни глутамата в сыворотке крови и более низкие уровни глютамина. Во-вторых, Shimmura et al. провели еще одно исследование, они исследовали ткани мозга 7 посмертных пациентов с РАС, они обнаружили, что более высокие уровни глутамата и глютамина в передней поясной коре, промежуточные уровни глутаминазы, глютаминами и ГТР были в норме. Как уже говорилось выше, пациенты с РАС имеют высокую частоту эпилепсии, это связано с повышением глутаматергической активности.

Животные модели и проведенные клинические исследования на субъектах с РАС подтверждают гипотезу гипергллутаматергии. Silverman et al. было проведено исследование основных симптомов РАС, наблюдаемых на мышах, и было обнаружено, что GRN-529 (аллостерические модуляторы рецептора mGluR5) улучшают все основные симптомы РАС. Другое исследование, проведенное с агонистом рецептора AMPA (Ампакин), облегчило симптомы дыхательной системы на мышах с синдромом Ретта. Ламотриджин, который снижает передачу глутамата, улучшил коммуникативные навыки, социализацию и проблемы с поведением у 28 детей с диагнозом РАС. Было показано, что кетамин, антагонист NMDA-рецепторов, оказывает положительное влияние на сфокусированное внимание в случаях РАС.

Еще один антагонист NMDA-рецепторов, мемантин, наблюдал значительное улучшение в обучении, языковых навыках и в области социализации у пациентов с РАС. Недавно было проведено рандомизированное контролируемое исследование, в котором группа, получавшая мемантин и рисперидон, сравнивалась с группой, получавшей плацебо и рисперидон, на 10-й неделе лечения группа, получавшая мемантин и рисперидон, выздоравливала лучше по сравнению с группой, получавшей только рисперидон, с точки зрения раздражительности, стереотипий и симптомов гиперактивности. В последнее время неинвазивные методы визуализации мозга, такие как магнитно-резонансная спектроскопия, позволили измерить уровень глутамата в тканях мозга. С момента публикации первого исследования в 2006 году на сегодняшний день было проведено 15 исследований, и были получены противоречивые результаты. В некоторых исследованиях передняя поясная кора и слуховой коры уровни глутамата были повышены по сравнению со здоровыми контрольными группами, в то время как в других не было никакой разницы, а в остальных наблюдался более низкий уровень глутамата.

Некоторые исследователи считали, что эти две гипотезы, связанные с глутаматергической системой, не являются полностью противоположными, некоторые области специальной коры имеют повышенное возбуждающее/тормозящее соотношение, в то время как в других областях это соотношение может быть противоположным.

В результате, пока неясно, являются ли люди с РАС гипер- или гипоглютаматергическими, но ясно, что существует дисфункция в глутаматергической системе. Новые исследования в большей степени сосредоточены на гиперглутаматергическом состоянии, и усилия направлены на антагонизм глутаматных рецепторов с целью разработки новых терапевтических агентов. Лучшее понимание агентов глутаматергической системы в будущем будет способствовать освещению патогенеза РАС.

4. Серотониновая система при РАС

Серотонин является нейромодулятором, который действует как сигнал развития. Серотонин синтезируется ферментом триптофангидроксилазой, который превращает триптпофан в 5-гидрокситриптофан и декарбоксилирование в конце. Серотониновая нейротрансмиттерная система играет важнейшую роль в регуляции важнейших этапов развития нейронов, таких как пролиферация, дифференцировка, миграция, апоптоз, синаптогенез, развитие нейронов и глии. Серотониновая система в префронтальной коре и височной коре регулирует ГАМКергическое торможение, поэтому она играет роль в регуляции многих аспектов когнитивных функций.

Серотонин играет важную роль в развитии социальных навыков в период беременности и в раннем детстве. Недостаточная стимуляция серотонина на ранних этапах жизни может привести к непредотвратимым нарушениям в метаболизме серотонина в последующий период жизни. Эти дефекты могут вызвать необратимые проблемы в метаболизме серотонина у людей, которые были лишены серотониновых эффектов, необходимых для мозга, особенно на ранних стадиях развития. Вот почему адекватный уровень серотонина необходим для развития близких отношений и социальных навыков на ранних этапах жизни. Было показано, что социальные навыки и поведение связаны с нейрогенезом гиппокампа у людей с РАС, и из-за этого аномалии гиппокампа встречаются часто. Серотонин играет центральную регулирующую роль в серотонинозависимом нейрогенезе в гиппокампе.

Патофизиология РАС имеет две основные гипотезы для серотониновых нейротрансмиттерных систем, как и гипотеза глутамата. Одним из них является состояние гиперсеротонина, а другим – гипосеротониновая гипотеза, получившая известность в последние годы. Двумя основными выводами гипотезы гиперсеротонина у пациентов с РАС являются повышение уровня серотонина в крови (мой гиперсеротон) и снижение уровня серотонина в мозге. Наличие гиперсеротонинемии у 25–50% лиц с РАС важно для того, чтобы показать, что у них могут быть аномалии серотонинергического пути.

Кроме того, у родственников первой степени родства лиц с РАС, у которых была обнаружена гиперсеротонинемия, а также у родителей этих детей чаще отмечалось наличие серотонино-ассоциированных психических расстройств, таких как депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство. Другими подтверждающими доказательствами было снижение уровня серотонина в мозге и обострение многих повторяющихся поступков (таких как вращение, шаги, самоудары и выстрелы) при недостаточной диете триптофана (диета с низким содержанием триптофана). Было показано, что уровни сывороточного отношения триптофана и большой нейтральной аминокислоты снижаются у детей с РАС. Этот показатель свидетельствует о присутствии триптофана для синтеза серотонина в головном мозге, и это более низкое соотношение демонстрирует низкую пригодность для использования триптофана, что может указывать на один из механизмов, связанных с серотонинергической дисфункцией при РАС. Другое исследование показало, что после введения L-5-гидрокситриптофана у молодых людей с РАС уровень серотонина в крови повышался, в то время как в контрольной группе разницы не наблюдалось.

Сообщается, что тяжесть по крайней мере одной специфической поведенческой проблемы при РАС связана с чувствительностью рецептора 5HT1D. В различных исследованиях сообщалось о противоречивых результатах относительно ассоциации гена переносчика серотонина с РАС. Напротив, в соответствии с данными о переносе полиморфных аллелей гена-транспортера серотонина, связанными с выводами о степени социально-коммуникативного дефицита, эти аллели могут не быть фактором риска развития РАС, а изменять тяжесть клинической картины у детей с аутизмом.

Показана корреляция между РАС и геном переносчика серотонина и обнаружены мутации в генах, кодирующих фермент, ограничивающий скорость в катаболизме L-триптофана, такой как ген 2,3-диоксигеназы, который, как полагают, ответственен за повышение уровня серотонина. У пациентов с РАС может наблюдаться дефект развития серотонинергической системы. В норме серотониновая нейромедиаторная система следует закономерности возрастного развития, например, исследования развития связывания серотониновых рецепторов у обезьян показали, что прирост в младенчестве и на протяжении всего детства достигал препубертатного пика и, в конечном итоге, медленно снижался в подростковом и раннем взрослом возрасте. У человека в возрасте 6 лет связывание серотониновых рецепторов выше, чем в неонатальном периоде или в возрасте 13-14 лет. При этом динамические изменения нарушаются при РАС, в начале детского возраста наблюдается низкий уровень серотонина по сравнению с нормальным исходным уровнем, но неуклонно повышается с 2 до 15 лет и достигает более высоких уровней, чем у взрослых. На различных животных моделях, когда исследовалось влияние более высоких уровней серотонина, в частности, на развитие соматосенсорной системы, наблюдалось ухудшение формирования таламо-кортикальных сенсорных цепей. В последнее время стоит обсудить гипотезу о том, что «РАС – это гипосеротонинергическое состояние». При исследовании добровольных посмертных тканей головного мозга обследованных пациентов с РАС наблюдалось увеличение количества серотонинергических аксонов.

Такая ситуация не может быть объяснена гипотезой о компенсаторных механизмах, которые, как ожидалось, должны приводить к редукции серотонинергических аксонов в гиперсеротонинергическом состоянии. У мужчин с РАС в одной стороне головного мозга лобной области и таламусе обычно снижен синтез серотонина, в противоположной части мозга мозжечка, а серотонин в зубчатом ядре повышен.

Несколько исследований ПЭТ и ОФЭКТ у людей с РАС показали, что количество связывания транспортера серотонина значительно уменьшилось в различных областях мозга (лобная кора, поясная извилина, таламус и т. д.).. В другом исследовании было показано, что низкий уровень серотонина в крови у матерей детей с РАС по сравнению с нормально развивающимися детьми матери. В другом исследовании было показано, что люди с РАС имеют низкий уровень гена, ответственного за синтез серотонина. Серотонинергические препараты, основные симптомы РАС, меньше поддаются лечению, но некоторые из них частично эффективны при симптоматическом лечении пациентов с аутизмом. Эти препараты включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (селективный ингибитор обратного захвата серотонина = СИОЗС), антагонисты рецепторов 5-НТ2А, трициклические антидепрессанты и смесь антагонистов рецепторов (дофамин/5-НТ).

Механизм действия этих методов лечения неизвестен, но считается, что они воздействуют на дефекты развития серотонинергических путей, таких как синтез серотонина, катаболизм и динамические аномалии, связанные с транспортом.

В результате, самым высоким уровнем доказательств связи РАС с моноаминами является серотонинергическая система. Гиперсеротонинемия периферической крови у лиц с РАС, несмотря на наличие противоположных результатов, присутствовала во многих исследованиях. Низкий уровень серотонина в мозговой ткани является распространенным выводом гипосеротонинергической и гиперсеротонинергической гипотезы. Будущие исследования прольют свет на более низкие уровни серотонина в тканях мозга и откроют новые горизонты как для диагностики, так и для лечения.

5. Катехоламины (нейромедиаторы)

Доказательства взаимосвязи дофамина и норадреналина с РАС были собраны из исследований, в которых сообщалось о снижении активности DBH (гидроксилазы дофамина B) и повышении уровня норадреналина в сыворотке крови у детей с аутизмом и у их родителей. Полученные данные повышали уровень катехоламинов в крови, моче и спинномозговой жидкости у детей с РАС, а также свидетельствуют о предполагаемой аномальной дофаминергической активности в медиальной префронтальной коре, предполагают аномальную катеколаминергическую активность. Другое вспомогательное исследование показало, что у пациентов с РАС повышен уровень гомовалиновой кислоты в моче, которая является продуктом распада дофамина.

Робинсон и др. продемонстрировано, что матери детей с РАС имеют низкий уровень DBH в сыворотке крови, и это интерпретируется как возможный фактор риска развития РАС путем создания неидеальной внутриутробной среды (что приводит к снижению норадреналина и повышению уровня дофамина). Исследование, проведенное с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у лиц с высокофункциональными расстройствами аутистического спектра, показало, что повышенная активность транспортера дофамина (DAT) в области орбитофонтальной коры. В более детальном исследовании Нил Б.М. и его коллеги обнаружили de novo мутацию гена DAT (SLC6A3) у людей с РАС.

6. Ацетилхолин

Химические и гистохимические исследования в головном мозге людей с РАС показали потерю никотиновых рецепторов, в дополнение к тому, что базальные холинергические нейроны переднего мозга были аномально большими и избыточными. Патологоанатомическое исследование париетального неокортекса показало снижение количества нейрональных субъединиц α-4 и β-2 никотинового ацетилхолинового рецептора (mAch). Через некоторое время выявлено снижение связывания мозжечковых лигандов α-3/α-4/β-2, выявлено компенсаторное увеличение субъединицы рецептора α-7.

Другое исследование показало снижение экспрессии α-4 нАХР субъединицы в лобной коре, тогда как экспрессия α-4 нАХР субъединицы увеличилась в мозжечке. В другом исследовании было определено, что субъединица α-7 нахр уменьшается, особенно в паравентрикулярном ядре и ядре. Посмертные образцы, взятые у лиц с РАС, показали значительное снижение уровня мРНК рецептора α-7 в лобной коре/

В образцах головного мозга измерялась активность холинацетилтрансферазы и фермента ацетилхолинэстеразы в образцах головного мозга, но значимой связи с РАС обнаружено не было. Однако было выявлено повышение уровня BDNF, что влияет на развитие и функции холинергических нейронов в базальном отделе переднего мозга. Доказательства связи между РАС и холинергическими цепями все еще слабы. Поэтому необходимы обширные исследования в этой области.