Нейромолекулярная этиология биполярного расстройства: возможные терапевтические мишени стабилизаторов настроения

Биполярное расстройство – это психическое заболевание, которое вызывает резкие перепады настроения и имеет хроническое течение. Тем не менее, механизм, с помощью которого эпизоды настроения с совершенно противоположными характеристиками появляются повторно или появляется смесь симптомов у пациентов с биполярным расстройством, остается неизвестным. Таким образом, стабилизаторы настроения показаны только для единичных эпизодов настроения, таких как маниакальные эпизоды и депрессивные эпизоды, и в настоящее время не существует настоящих препаратов, стабилизирующих настроение, эффективных для лечения как маниакальных, так и депрессивных эпизодов. Поэтому в этом обзоре терапевтические мишени, способствующие развитию стабилизаторов настроения, были изучены путем обзора современного понимания нейромолекулярной этиологии биполярного расстройства.

Древние греки знали о биполярном расстройстве; Тем не менее, медицинские исследования биполярного расстройства начались только в 20 веке после того, как оно было признано болезнью. Были предприняты усилия по изучению этиологии биполярного расстройства с акцентом на нейротрансмиттеры. В последнее время методы визуализации мозга быстро продвинули вперед исследования в области нейромолекулярной биологии, позволив обнаружить новые открытия, связанные с измененными структурами мозга или нейротрансмиссией. В настоящем обзоре этиология биполярного расстройства оценивалась путем обзора литературы для выявления будущих тенденций исследований. В частности, были обобщены нейромолекулярные терапевтические мишени стабилизаторов настроения с точки зрения патофизиологии биполярного расстройства и рассмотрен потенциал персонализированной медицины.

НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

При биполярном расстройстве нейротрансмиттеры аномально регулируются в головном мозге. Нарушаются функции нейротрансмиссии биогенных аминов в лимбической системе, влияющие на сон, аппетит, бдительность, сексуальную функцию, эндокринную функцию, а также на регуляцию таких эмоций, как страх и гнев. Нейротрансмиттеры были в центре внимания многочисленных исследований патогенеза биполярного расстройства.

Норадреналина

Уровень норадреналина обычно низкий у пациентов с биполярным расстройством; Однако увеличение секреции норадреналина больше, чем при униполярной депрессии. Кроме того, во время маниакального эпизода повышается уровень 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля, метаболита норадреналина. Эти данные указывают на то, что секреция и конверсия норадреналина увеличиваются при депрессии, а активность норадреналина увеличивается при маниакальных эпизодах. Повышение уровня норадреналин может быть связано с низкой чувствительностью ингибирующих рецепторов α2-адреналина, хотя существуют разногласия относительно того, является ли низкая чувствительность специфичной для патофизиологии биполярного расстройства, поскольку низкая чувствительность α2-адреналина также имеет место при паническом расстройстве. Уровень норадреналина может указывать на степень тревоги в целом, а не характеризовать конкретные синдромы, такие как депрессия или мания. Однако реакция на литий связана с уровнем 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля; Таким образом, изменения норадреналина, вероятно, в некоторой степени отражают клинические особенности биполярного расстройства.

Литий используется для лечения маниакальных эпизодов и по-разному влияет на норадреналиновую систему в различных областях мозга, демонстрируя два бимодальных эффекта с течением времени. Литий первоначально снижает функции рецепторов b-адреналина из-за норадреналина, вызывая ингибирование накопления 3',5'-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а затем действует на пресинаптический α2-ауторецептор. Пресинаптический α2-ауторецептор ингибирует секрецию норадреналина, тем самым увеличивая секрецию норадреналина. Карбамазепин может снижать конверсию норадреналина и повышать регуляцию рецептора b-адреналина в течение длительного периода времени; однако активность аденилатциклазы (АЦ), вызванная рецептором b-адреналина, снижается при прямом подавлении субъединиц катализатора АЦ.

Серотонин

Многие данные подтверждают связь между серотонином и расстройствами настроения. Относительно высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), метаболита серотонина, ассоциировалась с суицидальными случаями и появлением агрессивного поведения. Этот результат был основан на результатах обследования пациентов с униполярной депрессией. Несмотря на то, что существуют исследования биполярного расстройства, выборки были небольшими, и влияние серотонина не было четко объяснено.

Результаты предыдущих исследований различаются в отношении изменения уровня 5-HIAA в спинномозговой жидкости у пациентов с маниакально-депрессивными эпизодами. В некоторых исследованиях достоверной разницы в уровне ликвора 5-HIAA между пациентами с маниакально-депрессивными эпизодами и пациентами с депрессией не выявлено. В других исследованиях сообщалось о более высокой корреляции ликвора 5-HIAA с частотой суицида и агрессивного поведения по сравнению с депрессивными симптомами. Однако снижение уровня 5-HIAA в спинномозговой жидкости не было выражено у пациентов с биполярным расстройством или пациентов, пытавшихся покончить жизнь самоубийством.

Дофамин

Изменения настроения (чувства взлетов и падений), а также изменения в мотивации и физических упражнениях являются важными клиническими признаками, наблюдаемыми при биполярном расстройстве. Дофаминовая система играет важную роль в уровне активности, контроле мотивации и компенсационной цепи в среднем мозге. В исследовании депрессии на животных было отмечено снижение секреции дофамина в мезокортиколимбических нейронах. Уровень гомованилиновой кислоты (HVA), метаболита дофамина, также снижается при депрессии, но увеличивается во время маниакального эпизода. У пациентов в депрессивном состоянии снижается уровень CSF в ликворе. Изменение психомоторной скорости, наблюдаемое при депрессии, вероятно, связано с нарушениями дофамина. В предыдущем исследовании снижение уровня CSF было сильнее у пациентов с задержкой психомоторного развития, чем у пациентов с раздражительной депрессией. Кроме того, в обсервационном исследовании изучалось, ассоциировано ли наличие или отсутствие сопутствующих психотических симптомов с дофамином, о чем свидетельствует относительно большее повышение уровня HVA при психотической депрессии. Дофамин в большей степени, чем другие нейротрансмиттеры, участвует в переходе депрессии в маниакальный эпизод при биполярном расстройстве. Эта теория подтверждается следующими доказательствами: маниакальные эпизоды обычно возникают во время приема предшественника дофамина L-допы; амфетамин, стимулятор секреции дофамина и ингибитор абсорбции дофамина, вызывает гипоманиакальные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством и гипоманиакальные эпизоды у здоровых людей в контрольной группе; Антипсихические препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, эффективны для лечения маниакальных эпизодов. Кроме того, после введения амфетамина пациентам с биполярным расстройством в опытной группе наблюдались более значимые поведенческие изменения, чем в контрольной, хотя достоверной разницы в секреции дофамина не было обнаружено. Это указывает на то, что реактивность дофамина должна повышаться постсинаптически у пациентов с биполярным расстройством. Антипсихотические препараты также могут обеспечить эффективное лечение маниакальных эпизодов. Препараты, стимулирующие дофаминовые рецепторы (например, агонисты дофамина и ингибиторы обратного захвата дофамина), обладают антидепрессивным действием. Литий, стабилизатор настроения, увеличивает конверсию дофамина и снижает выработку дофамина дозозависимым образом, блокируя регуляцию рецепторов или гиперчувствительность из-за введения галоперидола. Основываясь на доказательствах, показывающих, что маниакальные эпизоды вызваны гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов, реакция дофаминовой системы на литий может объяснить механизм способности лития лечить биполярное расстройство.

Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) участвует в нейротрансмиссии через межнейрональные синапсы в областях мозга, контролирующих настроение, таких как полосатое тело, бледный шар и кора головного мозга. Ретроспективное исследование на пациентах с депрессией продемонстрировало снижение активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты — фермента, участвующего в синтезе ГАМК, который потенциально снижает активность ГАМК. Кроме того, уровень ГАМК в сыворотке крови был низким у пациентов с депрессией, тогда как повышенный уровень коррелировал с ответом на лечение вальпроатом у пациентов с маниакальными эпизодами. Длительное назначение стабилизатора настроения пациентам с биполярным расстройством снижало скорость обновления ГАМК, усиливало нейротрансмиссию ГАМК, повышало регуляцию ГАМК-рецепторов в лобной коре и гиппокампе и снижало регуляцию ГАМК-рецепторов в гипоталамусе. В другом исследовании введение лития или вальпроата усиливало эффекты ГАМК.

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА

Ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой коры

Повышенная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси коры является характерной реакцией на стресс у млекопитающих. Аномальная активность оси HPA наблюдается при психических заболеваниях, в том числе при большом депрессивном расстройстве. При биполярном расстройстве сообщалось о гиперактивности оси HPA, такой как повышенная активность кортикотропин-рилизинг-гормона, что может быть связано со смешанными маниакальными эпизодами или депрессивными эпизодами в большей степени, чем с типичными маниакальными эпизодами. Кроме того, аномалия оси HPA при биполярном расстройстве подтверждается связью между нейроэндокринной аномалией и тяжестью симптомов, а также между уровнем кортизола и степенью тревоги, бессонницы или депрессии.

Кроме того, хронический стресс может вызвать атрофию гиппокампа, в частности, атрофию нервных клеток СА3, что наблюдается в среде с высокой концентрацией глюкокортикоидов. Это указывает на то, что ось HPA играет важную роль в атрофии гиппокампа при воздействии стресса. Стресс и глюкокортикоиды могут вызывать прямую атрофию или снижать клеточную устойчивость, подвергая уязвимые клетки различным типам раздражителей, таким как ишемия, гипогликемия и возбуждающая аминокислотная токсичность. Кроме того, ось HPA может быть вовлечена в снижение экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), вызванного хроническим стрессом. В предыдущих исследованиях предпринимались попытки смягчить симптомы биполярного расстройства путем снижения уровня активации HPA. Введение мифепристона (RU-486), антагониста глюкокортикоидных рецепторов (ГР), вызывало небольшое, но значительное снижение активности HPA, что позволяет предположить потенциальное лечение биполярного расстройства.

Гормоны гонад и щитовидной железы

Гонадные гормоны могут спровоцировать развитие аффективных расстройств и связаны с клинической стадией аффективных расстройств. Частота глубокой депрессии и депрессивных эпизодов выше у женщин, чем у мужчин, хотя распространенность одинакова между полами. Гонадные гормоны частично способствуют половым различиям в симптомах. Эстроген активирует передачу сигналов серотонина для антидепрессивной активности, влияя на различные нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, дофамин и ГАМК. Эстроген также участвует в нейропластичности, увеличивая экспрессию BDNF и межклеточную передачу сигналов протеинкиназой С (PKC).

Связь между гормонами щитовидной железы и расстройствами настроения хорошо известна. Введение тироксина и трийодтиронина (Т3) полезно при резистентной к лечению депрессии или биполярном расстройстве, поскольку степень активности щитовидной железы связана с прогнозом биполярного расстройства. Кроме того, гормоны щитовидной железы обладают нейротрофическим действием. Комплекс Т3-рецепторов может увеличивать экспрессию транскрипционных факторов или белков, ответственных за внутриклеточную передачу сигналов. Гормоны щитовидной железы повышают уровень ответа цАМФ элемент-связывающего белка (CREB) и оказывают нейротрофическое действие.

ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

Были предложены теории относительно изменений в нейротрансмиттерах и нейроэндокринных системах, которые частично объясняют патофизиологические механизмы стабилизаторов настроения и антидепрессантов при лечении биполярного расстройства. Однако эти теории нуждаются в дальнейшем подтверждении. Например, моноаминовая гипотеза не объясняет, почему клинические проявления после приема стабилизатора настроения появляются уже через несколько недель; Нейротрансмиссия и активность нейроэндокринной системы могут изменяться в зависимости от стадии депрессии или маниакальных эпизодов, но не биполярного расстройства. Кроме того, необходимы новые модели для объяснения периодичности, клинической находки, характерной для биполярного расстройства, а также различных клинических проявлений. В настоящее время исследуются изменения в системе трансдукции внутриклеточного сигнала, в том числе вторичных мессенджеров.

Изменения в мембране нейронов

Na-K АТФаза играет роль в поддержании электрохимической разности потенциалов через клеточную мембрану, контролируя внутриклеточные концентрации ионов. Концентрация Na-K АТФазы снижена в клетках периферической крови пациентов с острыми маниакальными эпизодами, но повышена внутриклеточно. В экспериментах на грызунах характерная активность биполярного расстройства увеличивалась или уменьшалась дозозависимым образом после введения уабаина, ингибитора Na-K АТФазы. Это изменение ассоциировалось с активацией внеклеточного сигнально-регулируемого киназного пути.

Барьерные функции и проницаемость клеточной мембраны изменяются в зависимости от местоположения и концентрации фосфолипидов. Эксперименты с использованием нервных клеток ограничены, и эритроциты или тромбоциты часто используются для изучения внутриклеточной сигнализации, поскольку они имеют схожие характеристики с мембранами нейрональных клеток. У пациентов с биполярным расстройством гидрофобная область в клеточных мембранах эритроцитов и лимфоцитов изменена, а концентрация фосфатидилхолина не находится в пределах нормы у пациентов с шизофренией и маниакальными эпизодами.

G-белки

Большинство нейротрансмиттеров или нейромодуляторов, связывающихся с G-белками, проявляют определенные внутриклеточные эффекты. G-белки состоят из субъединиц α, β и γ и стимулируют/ингибируют эндоферменты Gs и Gi. Эндоферменты, такие как АС и фосфолипаза С-аденозин, генерируют вторичные сигнальные молекулы (цАМФ и диацилглицерин соответственно). цАМФ и диацилглицерин реактивируют протеинкиназу А (PKA) и PKC, которые фосфорилируют матриксные белки для регуляции метаболизма или активации транскрипционных факторов. PKA ассоциирована в основном с CREB, который активирует экспрессию различных генов. PKC влияет на различные сигнальные системы, в том числе на миристоилированный субстрат С-киназы, богатый аланином (MARCKS). Отдаленные клинические эффекты антидепрессантов или регуляторов настроения гипотетически обусловлены вторичными изменениями, такими как активация различных сигнальных систем и функциональные изменения.

Сигнальный путь Gs/cAMP

Взаимосвязь между изменениями G-белка и развитием биполярного расстройства изучалась в предыдущих исследованиях. В клетках периферической крови пациентов с биполярным расстройством, не получавших медикаментозного лечения, наблюдался повышенный уровень определенного подтипа Gsα, но не мРНК Gsα, что указывает на влияние Gsα только после транскрипции. У пациентов с маниакальными эпизодами, которые не принимали лекарства, активность G-белка была повышена в лейкоцитах, а при биполярных депрессивных эпизодах уровни Gsα и Giα были снижены в лейкоцитах.

В посмертном исследовании активация АС, связанная с Gsα, была увеличена в височной и затылочной долях, влияя на внутриклеточную передачу сигналов через цАМФ у пациентов с биполярным расстройством. Кроме того, у пациентов с депрессией снижался ответ цАМФ на β адреналинового стимула, а также увеличивалась выработка цАМФ, вызванная стимулом форсколина в височной и затылочной долях.

Изменения уровня PKA могут отражать повышенную активность цАМФ у пациентов с биполярным расстройством. Снижение уровня регуляторной субъединицы PKA наблюдалось в посмертном мозге. В предыдущем исследовании сообщалось, что каталитическая активность PKA в височной коре была повышена у пациентов с биполярным расстройством. В другом исследовании было высказано предположение, что аномальное эндогенное фосфорилирование, стимулированное цАМФ, обусловлено стимуляцией цАМФ в тромбоцитах пациентов со стабилизированным биполярным расстройством.

На активацию PKA влияют индукторы изменения настроения, электросудорожная терапия и стабилизаторы настроения. В основном состоянии без стимуляции литий предотвращает связывание Giα с переменным током, увеличивая выработку цАМФ. Напротив, когда цАМФ накапливается из-за связывания Gsα с АС, вызванного стимуляцией β-адреналином, литий индуцирует отделение Gsα от АК и ингибирует накопление цАМФ. Эта двусторонняя реакция лития на цАМФ указывает на то, что литий может оказывать терапевтическое воздействие как на маниакальные, так и на депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве. Кроме того, увеличение активности PKA, наблюдаемое в посмертной височной доле, аналогично увеличению цАМФ, наблюдаемому после лечения литием.

Фосфатидилинозитоловый путь

В фосфатидилинозитоловом пути (PI) Gαq/11 контролирует фосфоинозитол, влияя на внутриклеточную передачу сигналов, аналогично Gsα-контролю цАМФ через AC. При посмертном исследовании биполярного расстройства активность Gαq/11 в затылочной доле была снижена; однако связывание Gαq/11 было усилено в лобной доле. Кроме того, в мембранах тромбоцитарных клеток пациента с маниакальными эпизодами был обнаружен повышенный уровень PI 4,5-бисфосфата, что свидетельствует о значительном увеличении активности Pl-пути во время маниакальных эпизодов. Кроме того, уровень инозитолмонофосфатазы, фермента, образующего мио-инозитоловый предшественник Pl-пути, был нормальным у пациентов с биполярным расстройством, но уровень мио-инозитола был низким.

В посмертном исследовании пациентов с биполярным расстройством сообщалось о нормальной функции фосфолипазы С в лобной, височной и затылочной коре. И наоборот, активность PKC в клеточной мембране тромбоцитов была больше повышена у пациентов с маниакальными эпизодами, которые не получали медикаментозного лечения, чем у здоровых людей или пациентов с шизофренией. В другом посмертном исследовании сообщалось о повышении активности PKC и активности изоферментов α, γ и ε PKC и снижении уровня ε PKC в лобной коре. Стабилизаторы настроения нормализовали повышенную активность PKC, как было показано в предыдущих исследованиях, в которых различные препараты влияли на PKA.

Фармакологически литий жестко контролирует инозитол-1-фосфатазу и полифосфат-1-фосфатазу, которые играют важную роль в Pl-пути. Свободный инозитол истощается, если эти ферменты ингибируются. Следовательно, синтез веществ, составляющих Pl-путь, снижается, уменьшая внутриклеточную передачу. Маниакальные эпизоды можно рассматривать как гиперактивность определенных эндоневральных функций, при которых стабилизирующие настроение эффекты лития должны быть аналогичны характеристикам при маниакальных эпизодах. Кроме того, литий изменяет сигнальный путь Pl, модулирует PKC-опосредованные пути и экспрессию генов, а также индуцирует долгосрочные эффекты. По имеющимся данным, длительное введение лития снижало концентрации цитоплазматического PKC-a и PI 4,5-бисфосфата клеточной мембраны. MARCKS является субстратом PKC, участвующим во многих внутриклеточных процессах, участвующих в синаптической пластичности. В предыдущем исследовании 4 недели приема лития приводили к значительному снижению экспрессии MARCKS в гиппокампе. Кроме того, сообщалось, что активность PKC играет жизненно важную роль в способности лития действовать в качестве транскрипционного фактора (рис. 1)

Кроме того, литий и вальпроат демонстрируют эффективность при биполярном расстройстве, и оба действуют на PKC, несмотря на их различную молекулярную структуру. Исследователи изучили эффективность селективных регуляторов PKC в качестве лечения биполярного расстройства. Тамоксифен, ингибитор PKC, был признан потенциальным средством для лечения маниакальных эпизодов в исследованиях на животных. В последнем двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с маниакальными эпизодами тамоксифен показал превосходные лечебные эффекты, эквивалентные эффектам лития и вальпроата. Усилия по разработке новых препаратов, нацеленных на PKC, должны быть продолжены.

Повышение внутриклеточного уровня кальция является дополнительным доказательством, подтверждающим гипотезу о том, что Pl-путь гиперактивирован при биполярном расстройстве. У пациентов с биполярным расстройством, не получавших медикаментозного лечения, исходная концентрация кальция в клетках периферической крови была повышена. Кроме того, реакция кальция на стимулы была повышена у пациентов, которые не принимали лекарства, но реактивность снижалась у стабильных пациентов, принимавших литий.

В последнее время эффекты нейропластичности и нейропротекции были изучены в нескольких исследованиях. Нейропластичность относится к коллективным изменениям во взаимодействии мозга с окружающей средой в нейронной сети. Нейропластичность включает синаптическое ремоделирование, долговременное потенцирование, прорастание аксонов, синаптогенез и нейрогенез. Нейропротекция относится к механизму, предотвращающему гибель нейрональных клеток из-за вредных раздражителей, таких как ишемия, свободные радикалы и избыток глутамата. Длительное введение лития может предотвратить апоптоз нейронов, блокируя возбуждающую токсичность N-метил-D-аспарагиновой кислоты, включая транскрипционные факторы, такие как CREB, нейротрофические факторы, такие как BDNF, ферменты фосфорилирования, такие как гликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3) и митоген-активируемая протеинкиназой (MAPK) (рис. 2).

CREB

CREB является транскрипционным фактором, участвующим в долгосрочном функциональном контроле нервных клеток, влияя на транскрипцию различных генов или функцию BDNF. Антидепрессанты могут усиливать экспрессию CREB, литий может снижать или увеличивать экспрессию CREB в зависимости от конкретной области мозга, а вальпроат увеличивает экспрессию CREB в различных областях мозга.

BDNF

BDNF является фактором роста, необходимым для выживания и функционального поддержания нервных клеток. BDNF воздействует на рецепторы TrkB, активируя путь MAPK и увеличивая экспрессию нейропротекторных белков, таких как Bcl-2. BDNF является мишенью CREB; повышенные уровни CREB и BDNF наблюдаются после лечения антидепрессантами, аналогично поведенческим изменениям в животных моделях депрессивного поведения. Кроме того, уровень BDNF повышается после электросудорожной терапии, и введение BDNF имеет те же характеристики, что и прием антидепрессантов в исследованиях на животных. BDNF и различные эндогенные факторы роста стимулируют путь MAPK, увеличивая транскрипцию и активность BDNF, которые включают роль лития и вальпроата. Полиморфизмы в генах BDNF могут влиять на когнитивные способности пациентов с биполярным расстройством или их возраст развития, тема, которая в настоящее время активно исследуется.

GSK-3

Фермент GSK-3, который опосредует различные внутриклеточные сигнальные пути, внося значительный вклад в нейропластичность и регуляцию эластичности клеток. GSK-3 деактивирует транскрипционные факторы или цитоскелетообразующие белки путем фосфорилирования, воздействуя на аксональные микротрубочки и функции синаптических везикул. Активность GSK-3 способствует апоптозу, который предотвращается ингибированием GSK-3.

Кроме того, активация GSK-3 участвует в апоптозе, вызванном гипоксией. Активность GSK-3 ингибируется PKC и BDNF, как упоминалось выше, контролируя экспрессию белка Bcl-2 через p53 и ингибируя транскрипцию через CREB. GSK-3 задействован в нескольких системах сигнализации. Различные факторы роста, такие как BDNF, выполняют нейропротективные функции, частично благодаря GSK-3. Таким образом, ингибиторы GSK-3 могут быть терапевтическими при биполярном расстройстве; литий и вальпроат могут ингибировать GSK-3. Также была показана способность атипичных антипсихотических препаратов, таких как оланзапин, ингибировать GSK-3 (рис. 1). Основываясь на визуализационных исследованиях, такие препараты, как литий и вальпроат, оказывают нейропротекторное действие, воздействуя на множественные внутриклеточные сигнальные факторы и факторы транскрипции генов. У пациента с семейным анамнезом биполярного расстройства объем префронтальной коры был уменьшен на 40%. У пациентов с биполярным расстройством, получавших длительную терапию литием, уменьшения объема префронтальной коры не наблюдалось (объем был аналогичен таковому в контрольной группе).

ЦИРКАДНЫЙ РИТМ

Считается, что циркадный ритм млекопитающих отвечает за супрахиазматическое ядро. Циркадный ритм участвует в физиологическом контроле, таком как подвижность, цикл сна и бодрствования, температура тела и секреция гормонов. Нарушение циркадного ритма может быть связано с развитием расстройств настроения, таких как биполярное расстройство, и клиническими особенностями, связанными с периодичностью заболевания. Связь между циркадным ритмом и биполярным расстройством была подтверждена на животных моделях и исследованиях на людях; Цикл сна был задержан у пациентов с биполярным расстройством 1 типа, но задержка могла быть вызвана медикаментозным лечением пациентов. Кроме того, в клинических условиях у пациентов было подтверждено появление изменений циркадного ритма. Кроме того, лишение сна приводило к терапевтическим эффектам при униполярной или биполярной депрессии, но вызывало маниакальные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством. Изменение цикла сна может быть связано с дофаминовыми рецепторами в головном мозге. В другом исследовании депривация сна увеличивала экспрессию генов, связанных с нейропластичностью.

Кроме того, различные часовые гены, в том числе CLOCK, BMAL1, mPer1, mPer2, mPer3, mTim, mCry1 и mCry2, играют жизненно важную роль в контроле циркадного ритма. Гены циркадного ритма вовлечены в механизм сенсибилизации поведения, индуцированного кокаином, что является типичной моделью биполярного расстройства. Кроме того, у мутантных мышей mPer1 и mPer2 поведение, такое как условное предпочтение места, было увеличено или уменьшено, и было показано, что это поведение контролируется часовыми генами. Литий может индуцировать фазовую задержку в циркадном ритме и продлевать цикл ритма, воздействуя непосредственно на супрахиазматические клетки ядра.

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Среди механизмов, которые могут вызывать длительную экспрессию белка и функциональные изменения, эпигенетика была в центре внимания последних исследований из-за ее влияния на патофизиологию депрессии и расстройств настроения. Эпигенетические изменения включают метилирование ДНК, которое изменяет ковалентную связь ДНК, трансляционную репарацию после ацетилирования или метилирования N-конца гистонов и экспрессию транскрипционных генов. Долгосрочное эпигенетическое изменение может объяснить некоторые явления при депрессии, которые трудно понять иначе. Примеры, которые могут быть объяснены эпигенетическими изменениями, включают следующие: разница в частоте развития депрессии у монозиготных близнецов, различные депрессивные симптомы у инбредных грызунов животной модели, хронический рецидив депрессии у женщин и более высокая распространенность депрессии у женщин.

Эпигенетическое изменение – это изменение генетической функции, подверженное влиянию окружающей среды без модификации последовательности ДНК. Эпигенетические изменения могут объяснить противоречивые результаты предыдущих исследований депрессии. Влияние, которое полиморфизмы последовательностей ДНК оказывают на патофизиологию депрессии, может быть незначительным. Несмотря на участие эпигенетических изменений в психических расстройствах, исследованы только два класса процессов модификации хроматина. Во-первых, это метилирование ДНК, которое играет важную роль в том, как поведение матери влияет на эмоциональное развитие ее детей и поведение взрослых. У детенышей мышей, которые плохо кормили грудью и, следовательно, не получали должного ухода, тревожное поведение усилилось, когда детеныши стали взрослыми, по сравнению со щенками, которые получали достаточную материнскую заботу. Кроме того, экспрессия GR была снижена в гиппокампе. Снижение экспрессии GR обусловлено повышенным метилированием промотора гена GR. Тем не менее, длительная молекулярная рана, возникающая в течение первой недели жизни, может быть восстановлена просто материнской заботой, такой как хорошее вылизывание и груминг. Увеличение метилирования было ослаблено после введения ингибитора гистондеацетилазы. Вторым процессом модификации хроматина является ацетилирование гистонов, которое включает активацию транскрипции белков и релаксацию хроматина, а ацетилирование гистонов, как полагают, играет важную роль в действии антидепрессантов. Улучшение ацетилирования гистонов в промоторе гена BDNF в гиппокампе может вызвать депрессивные симптомы у социально неблагополучных субъектов. Ингибиторы ацетилирования гистонов показали эффекты, сходные с антидепрессантами, в исследованиях, изучающих социальное дестрессование и другие виды поведения. В настоящее время исследователи пытаются пролить свет на разнообразную информацию о регуляторных белках и генах хроматина. Прежде чем результаты этих исследований будут использованы для лечения пациентов, клиницисты должны знать, что эти результаты были получены в экспериментах in vivo, а не в исследованиях на людях. Тем не менее, полученные данные указывают на возможную связь между локальным хроматином и ответом на лечение антидепрессантами при депрессии.

Таким образом, нейробиологическая этиология биполярного расстройства является многофакторной. Тем не менее, с комплексной точки зрения можно оценить, что эпизоды настроения, ответы на лечение и медицинские заболевания, возникающие в результате последствий биполярного расстройства, могут быть вызваны нейромолекулярной патофизиологией биполярного расстройства.

Лучшее понимание биполярного расстройства может быть достигнуто только при условии продолжения исследований в области нейробиологии биполярного расстройства. Дисфункция генов молекулярных часов появляется при биполярном расстройстве повторяется, а дисфункция циркадных генов возникает как при эпизоде расстройства настроения, так и во время ремиссии признаков и симптомов. В будущем необходимо провести исследования, чтобы определить, как изменяются циркадные генные аномалии, облегчающие модификацию генных аномалий для контроля настроения. Кроме того, открытие белков и генов, связанных с нейропластичностью, важно для создания новых приложений для контроля настроения. Наконец, определение нейробиологической этиологии биполярного расстройства может помочь в разработке индивидуального лечения или таргетной терапии.