Кишечник и его роль в депрессии

Обзор

Депрессия является наиболее распространенным психическим расстройством и ведущей причиной инвалидности во всем мире. Несмотря на многочисленные исследования, точные механизмы, лежащие в основе патофизиологии депрессии, остаются неуловимыми. Накопленные данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что изменения в микробиоте кишечника, короткоцепочечных жирных кислотах, D-аминокислотах и метаболитах микробного происхождения играют ключевую роль в патофизиологии депрессии через ось мозг-кишечник-микробиота, включая нервную и иммунную системы. Примечательно, что ось мозг-кишечник-микробиота может играть решающую роль в восприимчивости и устойчивости грызунов, подверженных стрессу. Сообщается, что ваготомия блокирует депрессивные фенотипы у грызунов после трансплантации фекальной микробиоты «связанного с депрессией» микробиома, что позволяет предположить, что блуждающий нерв влияет на депрессию через ось мозг-кишечник-микробиота. В этой статье мы рассмотрим последние данные об оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии и обсудим ее потенциал в качестве терапевтической мишени при депрессии.

1. Введение

Депрессия привлекла значительное внимание исследователей и широкой общественности, особенно из-за ее связи с самоубийством. По оценкам, 280 миллионов человек всех возрастов и 5,0% взрослого населения во всем мире страдают от депрессии. Это высокое глобальное бремя болезней оказывает серьезное влияние на способность отдельных лиц и семей жить полноценной жизнью. В 2020 году 5683 уникальных источника данных из исследования глобального бремени болезней показали, что распространенность депрессии или тревожных расстройств значительно возросла из-за пандемии COVID-19. В настоящее время существующие методы лечения работают по основному принципу аномальной химии мозга при депрессии. Из-за резистентной к лечению депрессии и отсроченного начала приема антидепрессантов первой линии, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС), потребности многих пациентов с депрессией остаются неудовлетворенными, даже при наличии дополнительных методов лечения, таких как межличностная психотерапия, и нефармакологической терапии, такой как электросудорожная терапия.. Одна из проблем заключается в том, что точные механизмы, лежащие в основе патофизиологии депрессии, остаются неизвестными. Раскрытие биологических механизмов депрессии все еще находится в стадии разработки. Новая перспектива, нацеленная на ось мозг-кишечник-микробиота, может быть более похожа на истинную ситуацию с депрессией и, таким образом, может способствовать разработке новых антидепрессантов.

За последнее десятилетие накапливаются данные о том, что за патофизиологию депрессии отвечает ось мозг-кишечник-микробиота. Исследования причинно-следственной связи показали, что фенотип депрессии сопровождается изменениями в микробиоте кишечника, которые, в свою очередь, влияют на поведение, похожее на депрессию, и увеличивают риск депрессии  Пациенты с депрессией испытывают чувство ангедонии в повседневной деятельности и сообщают о системных поведенческих симптомах, таких как потеря энергии или повышенная утомляемость. Кроме того, у пациентов с депрессией все чаще наблюдаются изменения в микробиоте кишечника и связанные с ними метаболические нарушения. Различные модели депрессии на животных показали, что аномальный состав микробиоты кишечника связан с депрессивным поведением..

В этой статье мы рассмотрим роль оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии. В этой статье приводится краткое изложение научных оснований того, что ось мозг-кишечник-микробиота влияет на психические расстройства, включая депрессию. Затем мы обсудим двунаправленную и взаимодействующую сеть, нацеленную на ось мозг-кишечник-микробиота при депрессии.

2. Система мозг-кишечник-микробиота

В 1980 году концепция оси кишечник-мозг неожиданно родилась благодаря результатам исследований гормональной сигнализации эндокринной системы желудочно-кишечного тракта в нейронах и клетках мозга. В последующие десятилетия эта концепция была еще более усилена и расширена, включив в нее вклад микробиома в ось кишечник-мозг. В настоящее время термин «мозг-кишечник-микробиота» обозначает не только концепцию оси мозг-кишечник-микробиота, но и представляет собой систему мозг-кишечник-микробиота в организме хозяина и взаимодействие между центральной нервной системой (ЦНС), эндокринно-химической сигнальной системой, иммунной регуляцией, микробиотой и метаболическими эффектами, а также барьерными функциями в мозге и кишечнике. Координация этих факторов играет важную роль в поддержании состояния здоровья человека. Если существует дисбаланс в оси мозг-кишечник-микробиота, могут возникать различные виды заболеваний, включая психические расстройства, такие как депрессия.

Микробиом в основном состоит из бактерий, вирусов, архей и грибов в количестве порядка триллиона микробов; В результате соотношение бактериальных и человеческих клеток в организме составляет почти 1:1, хотя геномное содержание микробиома содержит более чем в 100 раз больше генов, чем геном человека.. Микробиота кишечника играет важнейшую роль, связанную с пищеварением и всасыванием из пищи, защитой желудочно-кишечного тракта от патогенов и выделением необходимых витаминов, таких как фолиевая кислота и витамин К, для общего здоровья организма. В последние годы все больше и больше исследований показывают, что микробиота кишечника и хозяин имеют взаимовыгодные отношения, начиная с самых ранних этапов эмбриональной жизни, посредством связи между матерью и ребенком, влияя на развитие мозга и психическое здоровье младенцев. Исследования показали, что микробиота кишечника взаимодействует с ЦНС несколькими путями, что еще больше углубляет наше понимание ее влияния на психическое здоровье, включая депрессию. Нейронные сигнальные сети в системе мозг-кишечник-микробиота являются важными и быстрыми путями реагирования, включая энтеральную нервную систему (ЭНС), блуждающие нервы и спинномозговые нервы. ЭНС, который также известен как «мозг в кишечнике» или «второй мозг», контролирует внешнюю и внутреннюю среду кишечника. Комплексная регуляция ЭНС играет многогранную роль в модуляции микробного состава, метаболитов, связанных с микробиотой, нейротрансмиттеров и иммунной сигнализации, а также защиты кишечного барьера. Таким образом, двунаправленная связь между ЦНС и ЭНС, как и другие сигналы, является частью сети для оси мозг-кишечник-микробиота. Блуждающий путь неоднократно определялся как наиболее прямое звено для сигналов микрофлоры, поступающих в мозг. С одной стороны, блуждающий нерв отвечает за регуляцию метаболического гомеостаза и пищевого поведения, такого как моторика желудочно-кишечного тракта и функции секреции. С другой стороны, блуждающий нерв участвует в механизме воспалительных процессов в мозге, кишечнике и других органах тела. Через свои афферентные и эфферентные плечи блуждающий нерв воспринимает воспалительные цитокины, опосредованные рецепторами распознавания образов (PRR), такими как толл-подобные рецепторы (TLR), а затем интегрирует афферентную сигнализацию в мозг; он также играет выходную функцию в регулировании иммунной активации и ингибировании высвобождения провоспалительных цитокинов из кишечника или других органов эфферентной рукой, тем самым способствуя воспалительному рефлексу. Кроме того, ацетилхолиновые рецепторы/лиганды, опосредующие холинергический противовоспалительный путь через блуждающий нерв, также были предложены в качестве важного иммуномодулятора в микробиоте кишечника, которая взаимодействует с мозгом.

Иммунная сигнальная сеть в системе мозг-кишечник-микробиота представляет собой сложный двунаправленный сигнальный маршрут с функциями, выходящими за рамки нейровоспаления. Активация иммунной системы, индуцированная микробиотой кишечника, происходит не только в иммунной системе кишечника, но и за счет регуляции иммунных клеток мозга на расстоянии. Как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции связаны с микробиотой кишечника и мозга. Врожденная иммунная система, связанная с осью мозг-кишечник-микробиота, в основном включает моноциты и макрофаги в периферической системе, глиальные клетки, такие как микроглия и астроциты в головном мозге, а также дендритные клетки (ДК) и врожденные лимфоидные клетки в кишечнике. Например, моноциты и дендритные клетки могут устанавливать сигналы взаимодействия на оси мозг-кишечник-микробиота с помощью PRR, которые опосредованно активируются или непосредственно опосредованы микробиотой кишечника или продуктами, связанными с микробиотой. В адаптивной иммунной системе клетки Th17 и Treg являются важными иммунными эффекторами на оси мозг-кишечник-микробиота, связанными с перекрестными помехами микробиом-иммунитет в гомеостазе и заболевании. Кроме того, кишечный барьер и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) защищают от вторжения внешних патогенных микробов или связанных с ними аномальных сигнальных молекул, которые должны быть сбалансированы врожденной и адаптивной иммунной системой, Исследования химических сигнальных сетей продвинули наше понимание специфической роли системы мозг-кишечник-микробиота. Некоторые кишечные микроорганизмы могут синтезировать или продуцировать связанные с кишечником метаболиты, нейроактивные модуляторы и другие молекулы путем бактериального распада или секреции кишечных клеток. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются основным видом метаболитов в кишечнике, который нацелен на иммунные клетки, нейроны, эндокринные клетки и эпителиальные клетки кишечника. КЦЖК длиной 2–6 атомов углерода в основном состоят из ацетата, пропионата и бутирата, а иногда и муравьиной кислоты, изомасляной кислоты, валериановой кислоты, изовалериариановой кислоты и капроновой кислоты.  Эти КЦЖК, модулирующие функциональные взаимодействия кишечника и мозга, могут быть задействованы несколькими путями, такими как нейронные сигналы (блуждающий нерв), иммунные сигналы (Th17, Treg, микроглия) и химические сигналы [нейротрофический фактор мозга (BDNF), нейротрофический фактор, производный глии (GDNF)]. Нейроактивные модуляторы, включая серотонин (5-гидрокситриптамин: 5-HT), γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) и BDNF, также интерактивно регулируются осью кишечник-мозг. Различные другие химические сигнальные молекулы, такие как метаболиты триптофана, триметиламин-N-оксид (TMAO) и липополисахарид (LPS), также участвуют в оси мозг-кишечник-микробиота и могут способствовать здоровью и болезням. Таким образом, химические сигналы, вырабатываемые специфической микробиотой кишечника, по-видимому, играют специфическую роль в различных биологических процессах по отношению к оси мозг-кишечник-микробиота для здоровья и болезни.

3. Роль микробиоты мозга, кишечника и депрессии

3.1. Результаты на моделях грызунов

Общепризнано, что стресс играет определенную роль в патофизиологии депрессии и что устойчивость опосредована адаптивными изменениями в нескольких цепях, включая BDNF, провоспалительные цитокины и селезенку. Исследования показали, что некоторые грызуны устойчивы к хроническому стрессу социального поражения (CSDS) и выученной беспомощности (LH). Наша группа сообщила о более высоких уровнях бифидобактерий у мышей, устойчивых к CSDS, по сравнению с контрольными и восприимчивыми к CSDS мышами. Кроме того, пероральное введение Bifidobacterium значительно увеличивало количество мышей, устойчивых к CSDS, по сравнению с лечением носителем, что позволяет предположить, что Bifidobacterium придает устойчивость к CSDS. Мы также сообщили, что относительная численность родов Lactobacillus, Clostridium cluster III и Anaerofustis у крыс, чувствительных к ЛГ, была значительно выше, чем у крыс в контрольной группе и у крыс, устойчивых к ЛГ, и что уровни уксусной кислоты и пропионовой кислоты в фекалиях крыс, чувствительных к ЛГ, были ниже, чем у крыс в контрольной группе и крыс, устойчивых к ЛГ. Интересно, что истощение микробиома, вызванное антибиотиками, связано с устойчивостью к CSDS у мышей. Также сообщалось, что добавки бетаина способствуют устойчивости к ангедонии у мышей, подвергшихся ХСДС, за счет противовоспалительного действия. Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что ось мозг-кишечник-микробиота играет роль в восприимчивости и устойчивости к стрессу. Растущее количество данных доклинических исследований свидетельствует о том, что ось мозг-кишечник-микробиота играет решающую роль в фенотипах, подобных депрессии. Было продемонстрировано, что грызуны с депрессивным поведением, вызванным стрессом, имеют аномальные уровни связанных с микробиотой кишечника КЦЖК и других метаболитов, таких как аланин, изолейцин, L-треонин, серин и тирозин, что может быть связано с депрессивными фенотипами и измененными уровнями 5-HT в головном мозге.

Исследования, демонстрирующие, что введение микробиоты или ее метаболитов может вызывать или спасать фенотипы, похожие на депрессию, свидетельствуют о двунаправленном регулирующем влиянии оси мозг-кишечник-микробиота на депрессию. В некоторых исследованиях образцы фекалий, содержащие микробные сообщества, были получены от пациентов с депрессией или мышей с депрессионным поведением. Впоследствии трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) «микробиома, связанного с депрессией» вызвала депрессивные фенотипы у грызунов по сравнению с контрольной группой. Напротив, было показано, что лечение смесью КЦЖК, включая ацетат, бутират и пропионат, облегчает вызванное стрессом депрессивное поведение у мышей.

Недавний протеомный анализ на основе iTRAQ (Isobaric Tag for Relative and Absolute Quantitation), проведенный на мышиной модели депрессии, вызванной ТФМ у пациентов с депрессией, выявил белковые изменения в сыворотке, префронтальной коре, слепой кишке и печени. В этих тканях был значительно изменен белковый профиль, обусловленный микробиотой, и, по прогнозам, измененные белковые профили играют роль в воспалительном иммунном ответе и метаболической регуляции, что может способствовать депрессии через ось кишечник-мозг. Лучшее понимание выраженных изменений от кишечника к мозгу или от мозга к кишечнику может усилить доказательства роли оси мозг-кишечник в депрессии

В многочисленных клинических исследованиях сообщалось об аномальном составе микробиоты кишечника у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми пациентами контрольной группы, что позволяет предположить роль оси мозг-кишечник-микробиота в депрессии. В одном из таких исследований также было обнаружено, что дисбактериоз микробиоты кишечника у пациентов с депрессией был связан со снижением уровня BDNF, а Faecalibacterium был связан с шкалой депрессии, связанной с клиницистами, что способствовало тяжести депрессивных симптомов. Недавнее исследование показало, что ДНК микробиоты кишечника вносит свой вклад в фенотип депрессии, отличая пациентов с депрессией от контрольной группы, как показало машинное обучение, нацеленное на варианты последовательности однонуклеотидных ампликонов в микробиоме кишечника пациентов. В углубленном исследовании с участием пациентов с депрессией была принята многоуровневая омиксная перспектива, чтобы понять изменения в микробиоме кишечника и метаболомике как факторы, влияющие на экологию кишечника в патогенезе депрессии. Общий фенотип экологии кишечника, включающий 3 бактериофага, 47 видов бактерий и 50 фекальных метаболитов, у пациентов с депрессией значительно отличался от такового у здоровых пациентов контрольной группы. Измененная микробиота и метаболиты кишечника у пациентов с депрессией включали Blautia sp. Marseille-P2398, Blautia wexlerae, Ruminococcus sp. 5_1_39BFAA, Oscillibacter sp. ER4, фосфат и L-гомосерин, которые могут быть важными маркерами депрессии. В исследовании депрессии и биполярного расстройства также отмечается отчетливо отличающийся состав микробиоты кишечника у пациентов по сравнению со здоровой контрольной группой. Депрессия ассоциировалась с серьезными изменениями на уровне семейства Bacteroidaceae, в то время как уровни семейства Lachnospiraceae, Prevotellaceae и Ruminococcaceae в основном способствовали биполярному расстройству.

Было проведено несколько систематических обзоров и мета-анализов для оценки доказательств нарушений микробиоты кишечника у пациентов с депрессией. Один метаанализ показал, что количество родов Corprococcus и Faecalibacterium уменьшилось у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой без депрессии, и что депрессивные симптомы улучшились в интервенционных исследованиях с пробиотиками. Другой недавний метаанализ показал, что нарушения микробиоты кишечника были связаны с трансдиагностической картиной с истощением некоторых противовоспалительных бутират-продуцирующих бактерий и обогащением провоспалительных бактерий у пациентов с психическими расстройствами, включая депрессию. Лучшее понимание выраженных изменений от кишечника к мозгу или от мозга к кишечнику позволит установить роль оси мозг-кишечник у пациентов с депрессией.

3.3. Роль блуждающего нерва при депрессии

Перекрестные помехи между микробиотой мозга и кишечника регулируются различными путями, включая блуждающий нерв, иммунную систему и ЭНС. Блуждающий нерв выступает в качестве связующего звена между мозгом, микробиотой кишечника и иммунной системой. Депрессия связана с передачей сигналов блуждающего нерва, которая участвует в регуляции и модуляции воспаления нейроактивными молекулами.

В 2011 году Bravo et al.сообщили, что пероральный зонд с Lactobacillus rhamnosus ослабляет вызванное стрессом депрессивное поведение у мышей по сравнению с контрольной группой, и что ваготомия блокирует эффекты Lactobacillus rhamnosus в химии мозга и депрессивном поведении. Ранее мы сообщали, что субдиафрагмальная ваготомия (SDV) ослабляет депрессивное поведение, более высокие уровни провоспалительных цитокинов [т. е. интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли (TNF-α)], снижение экспрессии синаптических белков и аномальный состав микробиоты кишечника у мышей после введения ЛПС.. Кроме того, попадание в организм микробов, «связанных с депрессией» (Lactobacillus intestinalis и Lactobacillus reuteri), приводило к депрессивным фенотипам, повышению уровня IL-6 в плазме крови и снижению экспрессии синаптических белков в префронтальной коре (PFC) мышей, получавших антибиотики. Интересно, что SDV блокировал развитие депрессивного поведения, повышение уровня IL-6 в плазме крови и подавление регуляции синаптических белков в PFC после приема этих двух микробов.

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор α7 (нАХР) играет ключевую роль в холинергической иммунной системе головного мозга и периферии. Ранее мы сообщали, что нокаут α7 nAChR (KO) приводит к депрессивному поведению через системное воспаление. В другом исследовании сообщалось, что ТМФ  у мышей α7 nAChR KO с депрессивными фенотипами вызывала депрессивные фенотипы у мышей, получавших антибиотики, и что SDV блокировала это депрессивное поведение после ТФМ  Кроме того, мы сообщили, что ТФМ от мышей, восприимчивых к CSDS, вызвала депрессивный фенотип у мышей дикого типа, получавших антибиотики, и устойчивых мышей Ephx2 KO, предполагая, что микробиом, связанный с депрессией, способствует превращению устойчивых мышей Ephx2 KO в мышей с фенотипами, похожими на депрессию. Также было показано, что SDV блокирует развитие депрессивных фенотипов после употребления микробиома, связанного с депрессией. В совокупности эти результаты подтверждают, что блуждающий нерв отвечает за функциональную коммуникацию оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии, что приводит к депрессивным фенотипам.

Напротив, блуждающий нерв может не играть роли в коммуникации между кишечником и мозгом во время социального стресса, поскольку социальная активность и уровни кортикостерона у мышей, получавших антибиотики с помощью SDV, существенно не отличались от таковых у мышей, получавших симуляцию антибиотиков. Следует отметить, что процедура хирургической ваготомии имеет ограничения для дифференциации афферентного от периферического сигнала, поступающего в мозг, или эфферентного от выхода ЦНС в периферический орган, такой как кишечник, тем самым способствуя изменениям в иммунном ответе, функции мозга или поведении.

Мышиные модели депрессии были использованы для изучения активности нейронов в ответ на лечение Lactobacillus rhamnosus (JB-1). Одно исследование показало, что изменения белка c-Fos в областях мозга были связаны с передачей сигналов блуждающего нерва зависимым или независимым образом. Учитывая такие результаты, существует большой интерес к определению точного маршрута блуждающего нерва к оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии. Семь подтипов блуждающего двигательного нерва связаны с различными периферическими органами одноядерным РНК-секвенированием у мышей Cre driver. Исследования, подобные этому, будут способствовать дальнейшему пониманию того, какой подтип мотонейронов блуждающего нерва играет ключевую роль в депрессии.

4. Иммунная регуляция при депрессии

В рамках иммунной регуляции по оси мозг-кишечник-микробиота многочисленные исследования были сосредоточены на изменениях в воспалительных цитокинах для изучения иммунного ответа при депрессии. Однако за такими воспалительными изменениями стоит сложная иммунная сигнальная сеть, включающая врожденную и адаптивную иммунную регуляцию в кишечнике, мозге и системном кровообращении, которая возникла как часть коммуникационной системы микробиоты, кишечника и мозга при депрессии. Например, дисфункция оси кишечник – микробиота – иммунитет – мозг может вызвать повреждение мозга во время нейрофизиологического развития у недоношенных новорожденных.

Одна из гипотез заключается в том, что ось микробиота – кишечник – иммунитет – глия играет определенную роль в развитии депрессии. Erny et al. сообщили о существенном вкладе микробиоты хозяина в гомеостаз микроглии, продемонстрировав, что у безмикробных мышей (GF) наблюдались глобальные дефекты микроглии с измененными пропорциями клеток и незрелым фенотипом, что приводило к нарушению свойств врожденного иммунитета. Примечательно, что реколонизация сложной микробиотой частично восстанавливала функции микроглии, а КЦЖК, полученные из микробиоты, регулировали гомеостаз микроглии. Глиальные клетки, включая микроглию, астроциты, олигодендроциты и эпендимальные клетки, взаимодействуют с нейронами, влияя на здоровье мозга и заболевания, такие как депрессия. Глиальные функции могут управляться микробиотой кишечника через нейронные и химические сигнальные пути. Микробиота кишечника имеет важное значение для состояний активации микроглии от провоспалительных до противовоспалительных, а дисфункция микроглии может запускать сигнальные каскады нейровоспаления при депрессии. Например, рифаксимин и миноциклин эффективны в ослаблении депрессивных фенотипов, индуцированных стрессом; эти антидепрессантные эффекты были связаны с микробным составом и метаболитами, за которыми следовали изменения функций мозга, микроглии мозга (Iba1) и периферических воспалительных цитокинов [например, фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин (IL)− 1β, интерферон (IFn)-γ, IL-12]. При различных патологических состояниях микробиота кишечника может влиять на другие факторы, такие как регуляция питания, КЦЖК, метаболизм триптофана, нейротрансмиттеры, такие как ГАМК и серотонин, ось гипоталамуса гипофиза, надпочечников (HPA) и рефлекс блуждающего нерва, активируя микроглию и другие клетки глии. Мы сообщили о значительных корреляциях между маркерами микроглии в головном мозге и относительным обилием нескольких бактерий у мышей, получавших PLX5622 (ингибитор рецепторов колониестимулирующего фактора 1), что позволяет предположить перекрестные помехи между микробиомом и микроглией через ось мозг-кишечник. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что регуляция состояний активации микроглии (M1, M2) через ось кишечник-мозг может быть перспективным терапевтическим подходом к депрессии, поскольку депрессия может рассматриваться как заболевание микроглии.

Все большее число доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что клетки Th17 и Treg вносят значительный вклад в развитие депрессии. Кишечные клетки Th17 и Treg регулируются микробиотой кишечника, в то время как связанные с мозгом клетки Th17 и Treg поддерживают иммунный гомеостаз для контроля нейровоспаления, активации микроглии, активации астроцитов и развития мозга во время беременности. Примечательно, что дисбаланс между клетками Th17 и Treg, или соотношение клеток Th17/Treg, играет решающую роль в развитии депрессии. Клетки Th17/Treg особенно необходимы для регуляции оси мозг-кишечник-микробиота при нейровоспалении головного мозга. Дисбаланс между клетками Th17 и Treg, регулируемый микробиотой кишечника, может придавать устойчивость по сравнению с восприимчивостью к стрессу и может быть вовлечен в антидепрессивный эффект и побочные эффекты кетамина. Специфическая микробиота кишечника, такая как сегментированные нитчатые бактерии Clostridia, Bacteroides fragilis, Lactobacillus reuteri и Bifidobacterium, а также их метаболиты, такие как КЦЖК и АТФ, также участвуют в активности Th17/Treg, тем самым формируя дисбаланс между клетками Th17 и Treg. Необходимы дальнейшие исследования для выявления взаимосвязи между микробиотой кишечника и клетками Th17/Treg при депрессии, чтобы понять ось мозг-кишечник-микробиота в иммунной сигнальной сети.

5. КЦЖК и D-аминокислоты

В последние годы КЦЖК стали одним из наиболее изученных классов малых молекул из-за их важной роли в метаболизме микробиоты кишечника. Помимо поддержания гомеостаза кишечника, КЦЖК могут пролить свет на то, почему дисбиоз микробиоты кишечника участвует в патофизиологии депрессии через сигналы мозга и кишечника. Например, уровни уксусной кислоты, пропионовой кислоты и пентановой кислоты изменяются в модели депрессии с хроническим сдерживающим стрессом (CRS), а у мышей с депрессивным фенотипом наблюдается значительное снижение, связанное с дисбиозом кишечной микробиоты и нейротрансмиттерами, такими как 5-HT и его метаболит 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), по сравнению с контрольной группой. Сравнительное исследование пациентов с депрессией и здоровой контрольной группы показало, что у пациентов с депрессией наблюдалось снижение бутирата (противовоспалительных свойств), продуцируемых Faecalibacterium, и повышенных ЛПС (провоспалительных свойств), продуцируемых флавонифрактором.

В недавнем систематическом обзоре 26 исследований тревожного расстройства и депрессии был сделан вывод о том, что провоспалительные виды, такие как Enterobacteriaceae и Desulfovibrio, выше, в то время как КЦЖК, связанные с Faecalibacterium, ниже у пациентов по сравнению с контрольной группой. Было высказано предположение, что бутират и другие КЦЖК могут улучшать депрессивное поведение за счет их противовоспалительного действия, индуцируя гиперацетилирование гистонов и повышая уровень BDNF..

КЦЖК могут регулировать проницаемость ГЭБ и пересекать ГЭБ, тем самым влияя на нейроны и перекрестные помехи иммунных клеток, которые способствуют функционированию и поведению мозга. Лечение смесью уксусной кислоты, пропионовой кислоты и масляной кислоты улучшило проницаемость кишечного барьера, вызванную хроническим стрессом. Было показано, что невсасывающийся антибиотик рифаксимин, воздействующий на ось мозг-кишечник-микробиота, улучшает депрессивное поведение, вызванное хроническим непредсказуемым легким стрессом (CUMS). Антидепрессивный эффект рифаксимина отражался в ингибировании активации микроглии при фагоцитозе и повышении уровня масляной кислоты в головном мозге, которые ассоциировались с таксонами микробиоты кишечника Ruminococcus bromii и Lachnospiraceae . Лечение бутиратом также улучшало фенотип, вызванный депрессией, вызванный ЛПС, за счет противовоспалительного действия. Понимание нейроактивного потенциала КЦЖК, участвующих в здоровье и заболевании хозяина, может включать в себя другие пути, нацеленные на ось мозг-кишечник-микробиота. Например, депрессия, вызванная SCFA, может быть связана с иммунной регуляцией клеток Th17/Treg, TLR4/NF-κB-опосредованной воспалительной реакцией, метаболизмом катаболитов триптофана и эндоканнабиноидной системой. Взятые вместе, эти исследования подтверждают, что КЦЖК играют различные важнейшие роли в оси мозг-кишечник-микробиота и могут быть новой терапевтической мишенью для депрессии.

.

В настоящее время точные механизмы, лежащие в основе роли оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии, неясны. Трудно однозначно показать, сколько или какие ключевые пути ответственны за патофизиологию депрессии. Тем не менее, ось мозг-кишечник-микробиота является многообещающей терапевтической мишенью для депрессии.

Было высказано предположение, что микробиом кишечника может вырабатывать свободные D-аминокислоты, такие как D-серин и D-глутамат. Исследование с использованием высокочувствительной жидкостной хромато-тандемной масс-спектрометрии показало, что 12 свободных D-аминокислот (D-аланин, D-аргинин, D-аспартат, D-глутамин, D-глутамат, D-алло-изолейцин, D-лейцин, D-лизин, D-метионин, D-фенилаланин, D-серин, D-триптофан) могут быть получены путем кишечная микробиота. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что D-аминокислоты, такие как D-серин и D-глутамат, могут играть роль в патофизиологии ряда психоневрологических расстройств, включая депрессию, шизофрению и болезнь Альцгеймера. Однако точная роль D-аминокислот и микробиоты кишечника в нейропсихиатрических расстройствах, таких как депрессия, неизвестна. Необходимы дальнейшие детальные исследования, чтобы выяснить, какую роль D-аминокислоты, полученные из кишечного микробиома, играют роль в здоровье и заболеваниях хозяина.

6. Воздействие на мозг, кишечник и микробиоту при депрессии

6.1. ТФМ

Краткий обзор истории ТФМ полезен для понимания влияния оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии. В исследовании, проведенном Sudo et al, сравнивалась ось мозг-кишечник-микробиота у мышей GF, мышей без специфических патогенов (SPF) и гнотобиотических мышей, и сообщалось, что мыши GF имели высокий уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостерона в плазме крови, а также низкий уровень BDNF в областях мозга в рамках модели реакции HPA на стресс сдерживания. Напротив, Bifidobacterium (B.) infantis или микробы-колонизаторы с фекалиями мышей SPF показали обратный эффект в ответ на стресс HPA. Несколько лет спустя Bercik et al. сообщили, что микробиота кишечника влияет на уровни BDNF в мозге и исследовательское поведение у модельных мышей с дисбиозом, вызванным антибиотиками, и что эти изменения были обращены вспять после отмены противомикробных препаратов. Важно отметить, что авторы также продемонстрировали, что ось мозг-кишечник-микробиота регулируется ТФМ: микробиота кишечника швейцарских мышей NIH (Национальный институт здоровья), колонизированная внутри мышей GF BALB/c, повысила уровень BDNF в мозге и исследовательское поведение, в то время как микробиота кишечника мышей BALB/c, колонизированных внутри швейцарских мышей GF NIH, снизила исследовательское поведение. Fei and Zhao сообщили, что фенотипы, связанные с заболеванием, могут передаваться от одного человека к другому с помощью ТФМ, так что у мышей-реципиентов наблюдались фенотипы ожирения и резистентности к инсулину после трансплантации кишечной микробиоты Enterobacter от людей с патологическим ожирением, что сопровождалось повышением уровня сывороточного эндотоксина и воспалительных цитокинов. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что кишечная флора от постных доноров восстанавливает чувствительность к инсулину и увеличивает бактериальное разнообразие у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом, и что этот эффект может регулироваться бутиратом, полученным из микробиоты. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что микробиота выполняет системные функции по передаче фенотипов хозяина другим людям через всю микробиоту, специфические микроорганизмы или метаболиты, связанные с микробиотой.

Восстановление с помощью микробов или ТФМ может быть эффективным вмешательством при различных заболеваниях головного мозга. В обзорной статье подчеркивается полезность ТФМ в качестве терапевтического варианта депрессии. Как подробно описано выше, депрессивные фенотипы могут передаваться от мышей с депрессивно-подобными фенотипами или пациентов с депрессией с помощью ТФМ, что позволяет предположить, что ТФМ может оказывать благотворное влияние на улучшение состояния при депрессии. Различные описания клинических случаев, мета-анализы и систематические обзоры также показали, что ТФМ улучшает депрессивные симптомы у пациентов с депрессией. Тем не менее, трудно сделать окончательные выводы из клинических исследований ТФМ у пациентов с депрессией, поскольку краткосрочные и долгосрочные нежелательные явления ТФМ невозможно избежать или определить в контексте современных терапевтических стратегий ТФМ.

6.2. Диета при депрессии

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что влияние диеты на депрессию может иметь отношение к этапу жизни, включая пренатальную депрессию. Систематические обзоры и мета-анализы пришли к выводу, что здоровое питание оказывает благотворное влияние как на профилактику, так и на улучшение состояния при депрессии. Масштабное метагеномное исследование с участием 1054 добровольцев подтвердило, что существует тесная взаимосвязь между кишечными микробами, здоровьем питания и депрессией. Бактерии Faecalibacterium и Coprococcus, продуцирующие масляную кислоту, были идентифицированы как важные показатели качественного питания даже у пациентов с депрессией, получавших антидепрессанты. Используя стратегии машинного обучения в рамках проекта American Gut Project, переменные хозяина, такие как диета, были определены как важные переменные, влияющие на микробиоту кишечника человека. В свете этих результатов считается, что низкокачественная диета вызывает ряд реакций, которые включают изменение разнообразия кишечной микробиоты, снижение потребления основных питательных веществ, уменьшение субстратов роста конкретных микроорганизмов и дальнейшее усугубление дисбактериоза микробных сообществ кишечника у пациентов с депрессией.

Было показано, что западная диета с высоким содержанием насыщенных жиров и сахаров оказывает пагубное влияние на нейропсихологические исходы, увеличивает выработку эндотоксинов комменсальными бактериями и способствует нейровоспалению и утечке ГЭБ, тем самым приводя к снижению когнитивных способностей и депрессии. Лечение мышами диетой с высоким содержанием фруктозы в течение нескольких недель приводило к нейровоспалительным изменениям в гиппокампе, опосредованным инфламмасомой NLRP6, нарушающей эпителиальный барьер кишечника, а добавки КЦЖК облегчали нейровоспаление, вызванное этой диетой с высоким содержанием фруктозы. Взрослые крысы, получавшие диету с высоким содержанием жиров в течение 3 недель, демонстрировали депрессивное поведение и низкий уровень передачи сигналов BDNF-TrkB в областях мозга (лобная кора и гиппокамп), хотя не было данных, указывающих на дисфункцию микробиоты кишечника Способность диеты с высоким содержанием жиров индуцировать фенотип, похожий на депрессию, может быть связана с передачей сигналов гипоталамусной PKA (протеинкиназы A) и передачей сигналов лептина/LepRb (рецептора лептина). Негативные эмоции могут влиять на наше пищевое поведение и потребление энергии, способствуя потреблению высококалорийной пищи и гедонистическому питанию, которые связаны с нейропептидом Y в мозге. Напротив, было показано, что здоровые модели питания, такие как средиземноморская диета, увеличивают количество таксонов кишечной микрофлоры и снижают маркеры воспаления, тем самым способствуя улучшению симптомов депрессии . Кроме того, норвежская и японская диеты; продукты, обогащенные омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК); и здоровые модели питания, включающие сочетание высокого потребления цельного зерна, оливкового масла, овощей, фруктов, рыбы, сои и молочных продуктов с низким содержанием жира, могут быть связаны с более низким риском депрессии. С учетом этих выводов было высказано предположение, что диеты, нацеленные на ось мозг-кишечник-микробиота, приносят пользу микробиоте кишечника, способствуют более здоровому микробиому, поддерживают целостность кишечного барьера и способствуют развитию мозга.

6.3. Психобиотики при депрессии

Учитывая накопленные доказательства существования оси мозг-кишечник-микробиота и ее потенциальное влияние на психические расстройства, в 2013 году была предложена концепция психобиотиков. Психобиотики считаются классом пробиотиков, которые могут принести пользу людям, страдающим психическими расстройствами, включая депрессию. Обладая расширенным спектром пробиотической функции, психобиотики в основном включают пробиотики с достаточным количеством полезных бактерий и пребиотики, способные утилизироваться микрофлорой кишечника для преобразования полезных веществ. Психобиотики, нацеленные на сигналы бактерии-кишечник-мозг, вероятно, включают несколько путей и нейронных сигнальных сетей, таких как ЭНС и блуждающий нерв, сеть иммунных сигналов взаимодействия между микробассоциированными молекулярными паттернами и PRR, такими как TLR, лектины и инфламмасомы C-типа, а также КЦЖК, полученные из микробиоты кишечника. В недавнем обзоре содержится хорошее резюме об источнике пробиотиков и пребиотиков. Пробиотики в основном включают микробиоту человека, ферментированные продукты, почву, растения и животных, связанные с окружающей средой, тогда как пребиотики в основном включают растения, грибы, животных, микробы, а также химические и физические модификации. Например, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды рассматриваются как пребиотики, которые проявляют антидепрессивное и противовоспалительное действие в мышиной модели депрессии, вызванной хроническим стрессом..

Кроме того, систематические обзоры и метаанализ свидетельствуют о том, что психобиотики обладают анксиолитическим и антидепрессивным действием. Исследования на животных подтвердили эти эффекты, одновременно изучая механизмы, лежащие в основе антидепрессивных эффектов психобиотиков. Например, штамм MCC1848 от Lactobacillus helveticus, убитого теплом, ослаблял депрессивное поведение, вызванное субхроническим и умеренным стрессом социального поражения. У модельных животных CUMS Bifidobacterium breve CCFM1025 обладал антидепрессантными эффектами, о чем свидетельствует улучшение поведения, похожего на депрессию, изменение структуры сообщества микробиоты кишечника, уменьшение воспаления и балансировка гиперфункции оси HPA.  Кроме того, CCFM1025 повышал уровень BDNF при одновременном снижении передачи сигналов pCREB (cAMP response element-binding protein)-c-Fos в PFC в ответ на стресс, за которым следовали повышенные уровни КЦЖК и 5-гидрокситриптофана.. Недавние обзоры и исследования о благотворном влиянии психобиотиков на депрессию в основном сосредоточены на родах Lactobacillus и Bifidobacterium, обнаружив, что различные штаммы вносят специфический вклад в психическое здоровье. Было обнаружено, что другие психобиотики также улучшают состояние при депрессии. Было обнаружено, что в мышиной модели депрессии CRS Akkermansia muciniphila улучшает депрессивный фенотип, восстанавливая аномальную микробиоту и метаболиты кишечника и регулируя уровни кортикостерона, дофамина и BDNF. Примечательно, что в нескольких исследованиях сообщалось о нулевых результатах для психобиотиков, в которых сообщалось об отсутствии улучшения депрессивного поведения. В результате в настоящее время трудно сделать вывод о том, обладают ли психобиотики антидепрессивным эффектом из-за их различных механизмов действия и возможности штамм-специфических эффектов, мультиштаммовых форм или других модальностей. Тем не менее, психобиотики растительного происхождения, нацеленные на путь мозг-кишечник-микробиота, были разработаны и имеют большие перспективы в качестве новых антидепрессантов. В целом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить благотворное влияние психобиотиков при депрессии.

6.4. Антидепрессанты

Антидепрессанты, такие как МРЗСН и СИОЗС, являются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения депрессии, несмотря на различные побочные эффекты, отсроченное клиническое начало и высокие показатели отсутствия ответа. Хотя детальные биологические механизмы, лежащие в основе действия антидепрессантов, остаются неясными, признание роли кишечных микробов может стать поворотным моментом. Аномальный состав микробиоты кишечника связан с депрессией, а антидепрессанты обладают антимикробным и противовоспалительным действием, связанным с экологическим восстановлением микробиоты кишечника.. Различные доклинические исследования показали, что СИОЗС и другие виды антидепрессантов обладают антимикробной активностью, и что эффективность лечения может регулироваться микроорганизмами на нескольких таксономических уровнях сообщили, что сообщество микробиоты кишечника и метаболиты значительно различались между пациентами, получавшими эсциталопрам, и теми, кто не отвечал на лечение, в модели депрессии CUMS, при этом Prevotellaceae_UCG-003 увеличивался, а Ruminococcaceae и Lactobacillaceae Снижение в группе респондентов по сравнению с группой, не отвечающей на запросы. Используя ту же модель депрессии, антидепрессивные эффекты флуоксетина имели сильную корреляцию с микробиотой кишечника, а его антидепрессивная эффективность была ослаблена снижением биосинтеза серотонина и нарушением метаболизма триптофана через микробиоту кишечника. Таким образом, воздействие на ось мозг-кишечник-микробиота может быть интегрировано с антидепрессантами для достижения лучшего понимания нейробиологических процессов, лежащих в основе депрессии.

Быстрые антидепрессивные эффекты кетамина также могут коррелировать с микробиотой кишечник. (R)-кетамин (аркетамин) обладает более мощным и длительным антидепрессивным действием с меньшим количеством побочных эффектов у грызунов и людей по сравнению с (S)-кетамином (эскетамином). Однако точные молекулярные механизмы, лежащие в основе дифференциальной активности аркетамина и эскетамина, еще предстоит полностью понять. Интересно, что доклинические данные свидетельствуют о том, что (R,S)-кетамин или (R)-кетамин обладает способностью улучшать аномальный состав микробиоты кишечника, связанный с депрессивным поведением.. Потенциальный интерес представляет потенциальная роль оси мозг-кишечник-микробиота в антидепрессивном действии аркетамина. В отличие от эскетамина, аркетамин оказывает специфическое воздействие на молликуты и бутиримонады на разных таксономических уровнях микробиоты кишечника, что связано с его сильным антидепрессивным действием у мышей, восприимчивых к CSDS.. В отличие от кандидата в антидепрессанты ланицемина, аркетамин показал значительные антидепрессантные эффекты у мышей, восприимчивых к CSDS.. Причина этой разницы может быть частично связана с восстановлением сниженных уровней порядка Bacteroidales и Clostridiales. Антидепрессивное действие аркетамина также может быть связано с изменениями микробиоты кишечника на различных таксономических уровнях, включая уровни семейства Ruminococcaceae и Mogibacteriaceae и уровень рода Clostridium. Таким образом, ось мозг-кишечник-микробиота может быть вовлечена в антидепрессантные эффекты (R,S)-кетамина и аркетамина, хотя необходимы более детальные исследования.

7. Выводы и перспективы

Ось мозг-кишечник-микробиота представляет собой сложную и интерактивную систему, которая включает в себя нейронную сигнальную сеть, иммунную сигнальную сеть и химическую сигнальную сеть. Все эти сети, по-видимому, вовлечены в патофизиологию депрессии. В частности, блуждающий нерв, активность Th17/Treg, микроглия, микробный состав кишечника и КЦЖК привлекают все большее внимание исследователей для понимания того, как ось мозг-кишечник-микробиота способствует развитию депрессии (рис. 2). Ось мозг-кишечник-микробиота считается новой парадигмой, способной обеспечить новые стратегии лечения депрессии. Как в доклинических, так и в клинических исследованиях все чаще сообщается о благотворном влиянии диет и психобиотиков, направленных на ось мозг-кишечник-микробиота при депрессии. Однако точные механизмы, лежащие в основе роли оси мозг-кишечник-микробиота в депрессии, остаются неясными. Дальнейшее понимание роли оси мозг-кишечник-микробиота при депрессии позволит разработать новые терапевтические подходы для поддержания психического здоровья.