Роль бета-рецепторов в БДР, а так же новые концептуальные модели лечения

Введение

Большое депрессивное расстройство (БДР) - это распространенное психическое расстройство, которое серьезно ухудшает психосоциальное функционирование человека и качество повседневной жизни. Известно, что распространенность БДР в течение жизни составляет примерно 20%, что означает, что каждый пятый человек испытывает эпизод депрессии в какой-то момент своей жизни. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что к 2030 году БДР займет первое место в глобальном бремени болезней. Что касается реальности лечения, то менее половины всех пациентов с БДР достигают ремиссии с помощью доступных в настоящее время антидепрессантов. Более того, треть из них не реагируют на обычные антидепрессанты и развивают резистентность к лечению. Однако разработка новых препаратов для лечения БДР была неожиданно медленной на протяжении десятилетий.

БДР - это психическое заболевание множественной этиологии, включающее генетические, эпигенетические, экологические, психосоциальные и другие факторы риска. Понимание невропатологии БДР значительно продвинулось вперед, но перевод научных результатов доклинических исследований в клиническую практику оказался сложной задачей. Доступные в настоящее время антидепрессанты для лечения БДР и других психических расстройств были случайно обнаружены в середине 20 века, что привело к моноаминовой гипотезе депрессии. Эта теория была подтверждена данными о том, что антидепрессанты повышают уровни моноаминных нейромедиаторов (серотонина, норадреналина и дофамина) в синапсах. Соответственно, теория также указывает на важную роль структур мозга, высвобождающих моноамины, в невропатологии и лечении депрессии, включая дофаминовую систему среднего мозга, серотониновую систему спинного мозга и норадреналиновую систему голубого пятна. Интересно, что, хотя уровень моноаминов быстро повышается после приема антидепрессантов, обычно требуются недели или месяцы, чтобы они оказали клинический эффект, обращающий патологию вспять. Это расхождение указывает на сложную основу БДР и более сложные механизмы, которые могут лежать в основе антидепрессивных эффектов современных лекарств.

В начале 21 века кетамин, неконкурентоспособный антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и хорошо известный общий анестетик, был идентифицирован как быстро развивающийся антидепрессант со стойкими фармакологическими эффектами как у животных, так и у людей с депрессией. Кроме того, эскетамин, один из энантиомеров рацемической смеси, недавно был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения депрессии, устойчивой к лечению (ТРД). Другие соединения с аналогичными свойствами, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA) и псилоцибин, также привлекают растущий интерес к доклиническим исследованиям и клиническим исследованиям. Быстрое начало действия этих соединений и длительный антидепрессивный эффект открывают новое временное окно для лечения и механистического анализа БДР

Интересно, что существуют очевидные индивидуальные различия в реакции на невзгоды, травмы, трагедии, угрозы или значительные источники стресса: только у относительно небольшой подгруппы населения развиваются психические расстройства (восприимчивость), тогда как остальные остаются бессимптомно стабильными (жизнестойкость). Парадигмы животных, разделяющие восприимчивые и жизнестойкие субпопуляции, такие как модель хронического стресса социального поражения (CSDS), открыли новый путь для изучения нейробиологии депрессии и разработки лекарств для лечения депрессии. Например, наша недавняя работа показала, что устойчивость к повторяющемуся социальному стрессу опосредована мезолимбическими дофаминовыми нейронами, выступающими из вентральной тегментальной области (VTA) в прилежащее ядро (NAc), что приводит к успешному переводу ретигабина (открывающего KCNQ -подтип K + каналов) из доклинических исследований механизма жизнестойкости в клиническое лечение депрессии.

Результаты ранних исследований подтвердили идею о том, что нарушение системы голубое пятно–норадреналин (LC–NE) тесно связано с психическими расстройствами, такими как БДР и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) у людей. Например, быстрая активация различными острыми стрессорами является высококонсервативной и адаптивной функцией LC. Эти стрессоры, внутренние и внешние для индивидуумов, активируют LC для высвобождения норадреналина в нижележащих мишенях, включая VTA, префронтальную кору (ПФК), миндалину и гиппокамп, которые связаны с психическими расстройствами. Таким образом, считается, что стойкая гиперактивность системы локуса LC–NE способствует психическим расстройствам или является фактором риска их развития и наблюдалась у пациентов с паническими расстройствами, ПТСР и БДР. Кроме того, у мышей, восприимчивых к повторному травматическому опыту с напоминаниями о стрессе, наблюдалась повышенная экспрессия белка c-Fos. Напротив, у жизнестойких мышей наблюдался сходный паттерн экспрессии белка c-Fos по сравнению с контрольными мышами. Недавно сообщалось, что система LC–NE последовательно и явно активируется у мышей, устойчивых к хроническому социальному стрессу, и оптогенетическая имитация этой гиперактивности была достаточной для формирования поведения, подобного жизнестойкости, при измерениях поведения. Различия в изменениях норадренергической активности LC, возможно, обусловлены сильной анатомической и функциональной гетерогенностью системы LC–NE, а также различием моделей на животных. В совокупности описанные выше данные указывают на растущую роль норэпинефрин–адренорецепторной системы в сопротивляемости депрессии помимо ее уже известного вклада в невропатологию самой депрессии.

Здесь, сосредоточив внимание на бета-адренорецепторах, мы рассмотрели последние достижения в невропатологии депрессии и эффекты антидепрессантов, связанные с различными подтипами адренорецепторов. Мы также выделили бета-3-адренорецептор, который участвует в обеспечении устойчивости к стрессу и потенциально может стать новой лекарственной мишенью для стимулирования механизма устойчивости и достижения эффективности антидепрессантов. Мы считаем, что исследования нейробиологии устойчивости к депрессии откроют новые возможности для разработки концептуально новых терапевтических стратегий лечения депрессии.

2. Распределение и биологические функции бета-адренергических рецепторов

Адренорецепторы, надсемейство рецепторов, связанных с гуанозинтрифосфатсвязывающим белком (G-protein) (GPCR), представляют собой рецепторы, активируемые адреналином и норадреналином. В соответствии со своими фармакологическими свойствами, аминокислотной последовательностью и механизмами передачи сигналов суперсемейство адренорецепторов подразделяется на три подсемейства: подсемейства альфа1-, альфа2- и бета-адренорецепторов. Подсемейство бета-адренорецепторов включает подтипы бета-1, бета-2 и бета-3. Бета-адренорецепторы широко распространены в нервной и неневральной системах и участвуют в адаптации и дезадаптации к социальным стимулам и воздействиям окружающей среды, а также в деятельности, связанной с мышечной системой, такой как вазорелаксация и бронходилатация.

Бета-1-подтип адренорецепторов преимущественно экспрессируется в ткани сердца и критически вовлечен в регуляцию сердечно-сосудистой системы в ответ на катехоламины. В центральной нервной системе бета-1-адренорецепторы распределены в базальной латеральной миндалине и коре головного мозга, играя роль в регуляции симптомов психических расстройств, включая депрессию и тревогу. Бета-2 адренорецепторы распределены по многим областям, включая гладкую мускулатуру, например, в бронхах, венах и желудочно-кишечном тракте, и опосредуют физиологические реакции, связанные с расслаблением гладкой мускулатуры, такие как бронходилатация. Они также обнаружены в жировой ткани для регуляции липолиза и депрессивноподобных симптомов. Считается, что бета-3 рецепторы в основном расположены в жировой ткани, где они участвуют в усилении липолиза. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что некоторые агонисты бета-3 рецепторов, такие как SR58611A и CL316,243, участвуют в регуляции поведения, связанного с нейропсихиатрическими расстройствами, что указывает на экспрессию и потенциальную роль рецепторов бета-3 подтипа в центральной нервной системе. Бета-3-адренорецепторы в желчном пузыре, мочевом пузыре и скелетно-мышечной системе контролируют расслабление гладкой мускулатуры, а бета-3-адренорецепторы в скелетных мышцах используются для термогенеза. Значительная экспрессия бета-3-адренорецепторов также была идентифицирована в ткани сердца, что указывает на роль в функционировании сердечно-сосудистой системы.

3. Функциональная роль бета-адренергических рецепторов в депрессии и эффектах антидепрессантов

За последние несколько десятилетий клинические исследования подтвердили экспрессию и связывающую способность бета-адренорецепторов в лейкоцитах пациентов с депрессией, подтвердив роль периферических бета-адренорецепторов в прогнозировании, развитии и лечебных эффектах антидепрессантов. Например, более низкая плотность бета-адренорецепторов в интактных лейкоцитарных клетках у пациентов с депрессией связана с тяжестью депрессии. Эта более низкая плотность также связана со стабильным клиническим улучшением после лечения антидепрессантами. Сообщалось также о снижении связывания бета-адренергических рецепторов лейкоцитов с пациентами с депрессией по сравнению со здоровыми контрольными группами. В клиническом исследовании, проведенном на 20 пациентах с депрессией и 18 здоровых добровольцах, измерялась функция бета-адренорецепторов в лимфоцитах, подтипе лейкоцитов, методом связывания радиолигандов. Результаты продемонстрировали значительно повышенную аффинность и чувствительность этих рецепторов, которые были снижены после электроакупунктурного лечения у тех, у кого наблюдался сильный терапевтический ответ. Кроме того, исследование связывания бета-адренорецепторов в линиях лимфобластоидных клеток из семей, страдающих маниакально-депрессивным расстройством, продемонстрировало дефицит связывания бета-адренорецепторов на 50% по сравнению с их незатронутыми родственниками или здоровой контрольной группой, что указывает на то, что бета-адренорецепторы являются потенциальным биомаркером у лиц, генетически предрасположенных к этим состояниям.

Генетические вариации бета-1-адренорецепторов могут влиять на клинический ответ на конкретный антидепрессант. Клиническое исследование выявило влияние полиморфизма G1165C в гене бета-1 адренорецептора на индивидуальные различия в реакции на сертралин, и было обнаружено, что лица с генотипом CC в пять раз чаще реагировали на сертралин по сравнению с другими вариантами и что носители аллеля C в три раза чаще реагировали на сертралин, чем пациенты с аллелем G. Интересно, что антидепрессивный эффект полиморфизма в гене бета-1 адренорецептора не наблюдался у пациентов, получавших повторное лечение флуоксетином, одним из наиболее часто назначаемых антидепрессантов. Более того, индуцированное антидепрессантами подавление бета-1-адренорецепторов ЦНС у грызунов происходило во времени, параллельном началу действия антидепрессантов у пациентов с БДР. Результаты этих исследований демонстрируют причинно-следственную связь между бета-1-адренорецепторами и клиническими реакциями на антидепрессанты.

Сообщалось о различных данных относительно экспрессии и роли бета-2 адренорецепторов в лейкоцитах пациентов с депрессией и после лечения антидепрессантами. Например, клиническое исследование показало значительно сниженную плотность бета-2 адренорецепторов у однополярных пациентов по сравнению с контрольной группой, что продемонстрировало значительную связь с тяжестью депрессии, оцениваемую по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS). Авторам другого исследования не удалось обнаружить каких-либо изменений в бета-2-адренорецепторах лейкоцитов у нелеченных пациентов с депрессией. Тем не менее, они неожиданно наблюдали повышение уровня бета-2 адренорецепторов после электросудорожной терапии, что указывает на то, что повышение уровня бета-2 адренорецепторов является вероятным вторичным эффектом снижения уровня циркулирующего в плазме норадреналина. Фармакологическая активация бета-адренорецепторов сальбутамолом, агонистом бета-2 адренорецепторов, вызывала быстрые антидепрессивные эффекты у пациентов с депрессией. Исследования на животных дополнительно продемонстрировали, что бета-адреноблокаторы могут противодействовать этому эффекту, что указывает на бета-2-адренорецепторзависимый эффект.

По сравнению с описанными выше подтипами, меньше известно о роли бета-3-адренорецепторов в депрессии и влиянии на них доступных в настоящее время антидепрессантов. Недавнее исследование на грызунах показало, что систематическое введение SR58611A, агониста бета-3 адренорецепторов, способного проникать через гематоэнцефалический барьер, смогло значительно увеличить продолжительность социального взаимодействия, уменьшить вынужденную неподвижность при плавании и эффективно улучшить ухудшение физического состояния после длительного воздействия стресса (33 дня). Все поведенческие данные, полученные в этом исследовании, убедительно указывают на антидепрессивный эффект препарата. Дальнейшие исследования на мышах с нокаутом показали, что эти эффекты SR58611A опосредованы бета-3 адренорецепторами. Эти результаты указывают на то, что фармакологическая активация бета-3 адренорецепторов высокоселективными агонистами может представлять собой инновационный подход к лечению тревожных и депрессивных расстройств.

Изменения бета-адренорецепторов головного мозга были предложены при самоубийствах и БДР. Например, исследования связывания бета-адренорецепторов, проведенные в лобной коре и других образцах мозга жертв самоубийств, сообщили о различных изменениях по сравнению с контрольной группой. Однако гораздо меньше известно о функциональной роли бета-адренорецепторов головного мозга в этих состояниях, что необходимо учитывать в будущих исследованиях.

Учитывая их глобальную экспрессию в сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системах, систематический прием агонистов или антагонистов бета-адренорецепторов вызовет соответствующие побочные эффекты, такие как нарушения сердечной деятельности, дрожь, нервное напряжение, головные боли и мышечные судороги. В этом случае для клинического перевода следует тщательно оценить побочные эффекты препаратов, связанных с бета-адренорецепторами. Даже ингаляционное введение (которое имеет преимущества перед пероральными или подкожными стратегиями) все еще приводит к побочным эффектам, таким как бронходилатация. Гипертиреоз и сахарный диабет являются противопоказаниями для применения агонистов бета-адренорецепторов. Следует также принимать во внимание лекарственные взаимодействия, особенно при одновременном применении с кортикостероидами, диуретиками и производными ксантина, из-за колебаний уровня калия.

4. Функциональная роль бета-адренергических рецепторов в устойчивости к стрессу

Широко известно, что система LC–NE глобально запускает нейроны в мозге для реагирования на стимулы, например, в реакциях борьбы или бегства. Появляющиеся данные свидетельствуют о существенной роли системы LC–NE, состоящей из норадреналина и его адренорецепторов, в депрессии и устойчивости к стрессу. Накапливающийся объем фактических данных указывает на потенциальную роль бета-адренорецепторов в опосредовании депрессии и антидепрессивном эффекте доступных в настоящее время методов лечения. Однако функциональная роль системы LC-NE в устойчивости к стрессу недостаточно хорошо известна, и требуются дальнейшие исследования на этиологически и этологически подтвержденных моделях на животных. Здесь мы в основном представили потенциальную роль бета-3-адренорецепторов в обеспечении устойчивости к депрессии, вызванной хроническим социальным стрессом.

Индивидуальные различия в реакции на хронический социальный стресс наблюдались в 10-дневной парадигме CSDS. Модель CSDS включает в себя повторное социальное поражение мышей по 5-10 минут каждый день в течение 10 дней, после чего у 60 ~ 70% мышей проявляется ряд поведенческих симптомов, подобных депрессии (восприимчивая подгруппа). Напротив, остальные мыши, потерпевшие социальное поражение, демонстрируют поведенческие фенотипы, сходные с контрольными мышами, не подверженными стрессу (жизнестойкая подгруппа). Разделение поведенчески и нейробиологически различных подгрупп привело к увеличению количества фундаментальных и трансляционных исследований, которые изучали нейронные механизмы фенотипа жизнестойкости и обеспечили высокий потенциал для разработки концептуально новых терапевтических средств, достигаемых за счет стимулирования механизмов жизнестойкости. Используя мышиную модель CSDS для лечения депрессии, мы и другие недавно обнаружили, что нейроны с норадреналином LC, проецирующиеся на VTA, избирательно проявляют повышенную нейронную активность у устойчивых мышей. Имитация этой стреляющей адаптации путем оптогенетической активации этих нейронов у восприимчивых мышей по 20 мин в день в течение 10 дней обратила вспять их поведение, связанное с депрессией, и вызвала гомеостатический баланс между Ih (ток катионного канала, активируемый гиперполяризацией) и калиевыми (K +) токами, управляемыми напряжением, в дофаминовых нейронах VTA, проецирующих NAc. Наше исследование молекулярного профилирования контуров и типов клеток дополнительно показало, что альфа-1 и бета-3 адренорецепторы демонстрируют значительно более высокую экспрессию в дофаминовых нейронах, проецирующих VTA–NAc. Впоследствии было обнаружено, что фармакологическая активация альфа-1 и бета-3 рецепторов в VTA посредством местной инфузии коктейля из их агонистов индуцирует фенотипы жизнестойкости (метоксамин HCl и CL316243, один раз в день, в течение 10 дней), эффект, наблюдаемый у восприимчивых к оптогенетическому лечению мышей. Примечательно, что эти эффекты, способствующие повышению жизнестойкости, вызванные оптогенетической активацией, были полностью блокированы внутривенным введением антагонистов альфа-1 и бета-3 адренергических рецепторов. Эти результаты убедительно подтверждают идею о том, что альфа-1 и бета-3 адренергические рецепторы достаточны для опосредования фенотипа жизнестойкости в системе вознаграждения мозга. Повторная активация альфа-1 и бета-3 адренорецепторов VTA проявляет прорезистентные эффекты у восприимчивых мышей на клеточном и поведенческом уровнях. В трансляционных целях необходимы дальнейшие исследования для независимого изучения роли каждого рецептора.

Вместе с результатами, полученными на животных моделях несоциального стресса, фактические данные подтверждают идею о том, что фармакологическое воздействие на бета-3 адренорецепторы имеет потенциал для разработки новых антидепрессантов для лечения депрессии, что достигается путем стимулирования фенотипов, подобных жизнестойкости, в моделях хронического стресса депрессии.

5. Повышение жизнестойкости как концептуально новая стратегия лечения депрессии

По данным Американской психологической ассоциации (APA), жизнестойкость - это “процесс хорошей адаптации перед лицом невзгод, травм, трагедий, угроз или даже значительных источников стресса”. Все больше доказательств в исследованиях на животных и людях показывает, что жизнестойкость - это активный, адаптивный процесс, а не отсутствие патологических реакций, как это наблюдается у восприимчивых людей. Несколько молекулярных и нейрофизиологических исследований последовательно демонстрируют, что жизнестойкость активно задействует больше генов и больше ионных каналов для стабилизации активности нейронов и поддержания нормальных поведенческих фенотипов.

Разделение восприимчивости к стрессу и жизнестойкости позволило идентифицировать множество лежащих в основе нейронных и молекулярных коррелятов жизнестойкости для разработки новых методов лечения. Наши недавние доклинические и клинические исследования, посвященные дофаминовой системе среднего мозга, последовательно подтверждают идею о том, что повышение жизнестойкости является добросовестной стратегией для разработки принципиально новых лекарств. Дофаминовые нейроны VTA, проецирующие NAc, проявляют повышенную активность у восприимчивых, но не жизнестойких мышей. Было показано, что оптогенетическое манипулирование нейронной активностью этой субпопуляции дофаминовых нейронов VTA двунаправленно регулирует депрессивноподобное поведение в тестах социального взаимодействия и предпочтения сахарозы. Дальнейшие механические исследования показали, что у восприимчивых мышей дофаминовые нейроны VTA–NAc демонстрируют повышенный возбуждающий Ih ток, который вызывает патологическую гиперактивность этих нейронов. Неожиданно в жизнестойкой субпопуляции эти нейроны демонстрировали еще больший возбуждающий ток Ih, который сопровождался повышенными тормозящими токами в канале K+. Эти результаты указывают на внутренний гомеостаз в дофаминовых нейронах среднего мозга, включающий изменение баланса возбуждающих / тормозящих токов, что лежит в основе устойчивости к повторяющемуся социальному стрессу. Эти результаты также подтверждают идею о том, что воздействие на эти K + каналы может оказывать антидепрессивный эффект, повышая жизнестойкость.

Наше предыдущее исследование на микрочипах идентифицировало KCNQ-подтип K+ каналов как один из четырех повышенно регулируемых K+ каналов, избирательно наблюдаемых в VTA устойчивых мышей. Фридман и др. далее было продемонстрировано, что применение в ванне ретигабина, открывающего KCNQ (также известного как эзогабин), подавляло гиперактивную активность дофаминовых нейронов VTA в препарате для срезов мозга, полученном от восприимчивых мышей. Более того, как вирусная сверхэкспрессия KCNQ3, субъединицы, которая активируется у устойчивых мышей, так и локальное введение ретигабина в VTA индуцировало антидепрессивные свойства у восприимчивых мышей. Дальнейшие исследования in vivo также продемонстрировали выраженный антидепрессивный эффект у восприимчивых мышей, которым систематически вводили ретигабин, что указывает на трансляционный потенциал этого препарата для клинического применения. Интересно, что нацеливание на KCNQ4 с помощью его инициаторов, как сообщалось, также значительно снижает гиперактивность дофаминовых нейронов VTA и устраняет депрессивноподобное поведение у восприимчивых мышей после CSDS.

Таким образом, было проведено открытое клиническое исследование для оценки влияния эзогабина, открывающего каналы KCNQ, на схему вознаграждения и клинические симптомы у 18 пациентов с MDD. После повторного воздействия эзогабина (до 900 мг / сут в течение 10 недель) у испытуемых наблюдалось значительное уменьшение симптомов депрессии и ангедонии, а также снижение функциональной связи между вентральным хвостатым отделом и кластерами в средней и задней поясной извилинах коры головного мозга; эти результаты подчеркивают KCNQ-канал типа K + как многообещающую цель для будущих усилий по поиску лекарств. В более позднем рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 45 пациентов с депрессией лечение эзогабином было связано со значительным улучшением депрессивных и гедонистических симптомов по сравнению с плацебо.

В совокупности эти систематические результаты определили KCNQ как мишень для повышения жизнестойкости концептуально новых антидепрессантов, которые действуют за счет потенцирования активных механизмов жизнестойкости.

6. Выводы и обсуждение

MDD поражает многих людей, оказывает огромное влияние на отдельных людей, налагает огромное экономическое бремя и предполагает, что разработка более эффективных методов лечения для улучшения его диагностики и ведения является императивной. Для достижения этой цели доклинические и клинические исследователи на протяжении десятилетий прилагали огромные усилия по выявлению патофизиологических изменений и обращению их вспять для достижения терапевтической эффективности [5]. Однако эти стратегии не увенчались успехом и не привели к появлению новых классов антидепрессантов с новыми механизмами действия, а большинство доступных в настоящее время препаратов для лечения депрессии были случайно открыты в 1950-х годах [9].

Разделение восприимчивых и устойчивых животных, подвергшихся хроническому стрессу, имеет решающее значение, что обеспечивает два направления для будущей разработки антидепрессантов: обратить вспять механизмы, конкретно лежащие в основе восприимчивости, и стимулировать активные механизмы, лежащие в основе устойчивости к стрессу. С определением эзогабина как нового антидепрессанта, использующего механизм повышения жизнестойкости, было доказано, что последнее направление является успешным подходом для разработки возможных антидепрессантов нового поколения, что, несомненно, является концептуально новой терапевтической стратегией для MDD. Накопленный объем данных доклинических и клинических исследований убедительно подтверждает идею о том, что бета-адренорецепторы, особенно бета-3 подтипа, обладают многообещающими возможностями в качестве молекулярных мишеней для будущей разработки антидепрессантов. Следовательно, высокоселективные по отношению к бета-3 адренорецепторам агонисты могут представлять собой лекарственные соединения для будущих доклинических и клинических испытаний [30,71]. Исходя из наших текущих знаний о сопротивляемости, воздействие на каналы или рецепторы, связанные с сопротивляемостью, в головном мозге представляет собой явно иной механизм действия по сравнению с любыми доступными в настоящее время антидепрессантами. Надеемся, что будет идентифицировано больше структур мозга и молекул, лежащих в основе устойчивости к хроническому стрессу, что позволит предложить концептуально оригинальные терапевтические стратегии лечения депрессии.