Следовые амины (TAAR) и их рецепторы
Введение
Хотя рецепторы позвоночных, демонстрирующие высокую селективность в отношении микроэлементов, известны примерно 15 лет, исследования и интерес к эндогенным соединениям, ныне известным как микроэлементы, датируются почти 150 годами. Сам термин “следовой амин”, по-видимому, был введен в начале 1970-х годов Аланом Бултоном и его коллегами как способ отличить группу эндогенных моноаминов позвоночных от их более распространенных близких структурных родственников, катехоламиновых и индоламиновых нейротрансмиттеров (рис. 1). Первоначальное назначение термина “микроэлементы” состояло в том, чтобы подчеркнуть присутствующие низкие эндогенные концентрации в тканях (<10 нг / г; 100 нМ) на уровнях, которые по меньшей мере в 100 раз ниже уровней соответствующих нейротрансмиттеров . Из—за близкого структурного сходства с моноаминовыми нейротрансмиттерами, которые являются центральной движущей силой большей части исследований пререцепторов, термин следовой амин впоследствии стал синонимом лишь небольшой группы эндогенных моноаминов - в частности, β-фенилэтиламина (PEA), p-тирамина (TYR), триптамина (TRP) и p-октопамин (OCT), соединения, которые имеют наиболее очевидное сходство с хорошо известными моноаминовыми нейротрансмиттерами (рис. 1).
Связь архетипических микроэлементов с моноаминными нейротрансмиттерами.
Самые ранние известные сообщения о присутствии соединения, химический состав которого соответствует одному из микроэлементов (PEA), получены в результате работы лаборатории Марсели Ненки в конце 1870-х годов, направленной на лучшее понимание бактериальных процессов гниения и ферментации. В ходе этих исследований было показано, что PEA является продуктом бактериального разложения как желатина, так и яичного белка в результате анаэробного декарбоксилирования l-фенилаланина. Впоследствии было обнаружено, что PEA образуется в процессе разложения различных других белков животного происхождения, а также появились первые сообщения о его присутствии в ферментированных пищевых продуктах. В последние годы на это готовое производство микроэлементов микробиотой часто не обращали внимания; однако, как описано в последующих разделах, возросший в последнее время интерес к роли взаимодействий хозяина и микробиома и компонентов рациона в здоровье и болезнях предполагает, что такое производство, вероятно, вызовет новый интерес.
Первоначальные демонстрации биологических эффектов PEA и TYR неразрывно связаны с самыми истоками области фармакологии. Выделение как PEA, так и TYR из биологических источников, таких как гниющая конина и зараженные спорыньей зерна (первоначально термин эрготамин использовался для описания TYR) привело к новаторским исследованиям Джорджа Баргера, Джорджа С. Уолпола, сэра Генри Халлетта Дейла и Альфреда Дж. Кларка, продемонстрировавшим выраженный эффект очищенных экстрактов, повышающий кровяное давление. Хотя интерес к соединениям сохранялся и их присутствие было подтверждено у каждого вида, у которого они были исследованы, исследования микроэлементов постепенно сошли на нет по мере роста интереса к более распространенным видам моноаминов - норэпинефрину, адреналину, дофамину и серотонину. По мере развития новой дисциплины фармакологии и принятия химической основы нейротрансмиссии были разработаны следующие критерии для того, чтобы эндогенные соединения считались нейротрансмиттерами: 1) присутствие соединения и его биосинтетических ферментов ограничено участками, в которых применение экзогенного химического вещества (в физиологических концентрациях) вызывает ответные реакции; 2) высвобождение соединения происходит при стимуляции нерва без (или минимального) высвобождения при отсутствии стимуляции нерва; 3) экзогенное применение физиологических концентраций имитирует эффекты стимуляции нерва; и 4) фармакологические агенты влияют таким же образом на реакцию на нервную стимуляцию и экзогенное химическое воздействие. К сожалению, по крайней мере, в системах позвоночных, ни один из микроэлементов не соответствовал большинству из этих критериев, если таковые вообще имелись, и соединения все чаще рассматривались как не более чем побочные продукты метаболизма.
С ростом использования психотропных препаратов в 1960-х годах, и в частности соединений на основе амфетамина, был отмечен всплеск интереса к микроэлементам. Хотя исследователи изо всех сил пытались продемонстрировать реакцию на PEA или TYR в эндогенных тканевых концентрациях, было хорошо установлено, что оба они обладают непрямыми симпатомиметическими свойствами в супрафизиологических концентрациях, эффектами, которые были схожи с новыми наркотиками на основе амфетамина, вызывающими злоупотребление. Кроме того, амфетамин (и его производные) имеет сильное структурное сходство с микроэлементами, в частности с PEA (рис. 2). Таким образом, PEA и TYR, в меньшей степени, стали представлять интерес как потенциальные “эндогенные амфетамины”. Это также усилило интерес к микроэлементам как возможным биомаркерам и этиологическим факторам психических расстройств, и были составлены обширные таблицы изменений уровней эндогенных микроэлементов и их метаболитов в различных жидкостях организма. Хотя большинство групп довольствовались амфетаминоподобными непрямыми симпатомиметическими эффектами микроэлементов как механистическим объяснением наблюдаемых эффектов, небольшое количество исследователей приступили к тщательному изучению нейрофармакологии в более физиологически значимых концентрациях. Наиболее заметными среди этой последней группы были те, которые связаны с Исследовательским отделом нейропсихиатрии в Саскатуне, Канада, под руководством Алана А. Боултона, и ряд их исследований описан в последующих разделах. Хотя был отмечен ряд эффектов, эта вторая фаза исследований на позвоночных застопорилась из-за отсутствия селективного рецептора-мишени, через который можно было бы опосредовать наблюдаемые эффекты. Напротив, TYR и OCT были установлены как настоящие нейротрансмиттеры беспозвоночных в течение того же периода времени, при этом были идентифицированы селективные рецепторы. Таким образом, к началу 1990-х годов исследования микроэлементов были в основном ограничены системами беспозвоночных.
Структуры синтетических лигандов TAAR1.
Картина снова изменилась в 2001 году, когда было идентифицировано семейство рецепторов, связанных с G–белком позвоночных (GPCR), подмножество которых продемонстрировало высокую селективность в отношении PEA, TYR и OCT. Интересно, что было обнаружено, что рецепторы эволюционно отличаются от рецепторов TYR и OCT беспозвоночных, что указывает на то, что способность обнаруживать микроэлементы возникала по крайней мере дважды в ходе эволюции. Это возродило интерес к системе микроэлементов позвоночных. Однако, как подробно описано в другом месте, новое семейство рецепторов создало ряд уникальных проблем, которые замедлили прогресс и отговорили многих от создания (и финансирования) специализированных программ исследований микроэлементов. Краткая история открытия этого семейства рецепторов и их последующего наименования рецепторами, ассоциированными с микроэлементами (TAAR), представлена в IV. Рецепторы, ассоциированные с микроэлементами. Несмотря на трудности, за последние 15 лет был достигнут ряд достижений, которые позволили идентифицировать микроэлементы и их рецепторы как новые мишени для фармакотерапии различных расстройств, а также как новые места химического взаимодействия с окружающей средой, приводящие к поведенческим экологическим эффектам. Хотя был опубликован ряд превосходных обзоров, посвященных отдельным областям фармакологии следовых аминов, особенно в отношении TAAR1, всеобъемлющий обзор всех аспектов фармакологии следовых аминов отсутствует. Цель этой статьи - дать исчерпывающий обзор текущего состояния знаний о системах микроэлементов в организме, как позвоночных, так и беспозвоночных.
Однако, прежде чем мы начнем, стоит обсудить определение термина “следовой амин”. Как описано выше, этот термин обычно используется для обозначения группы соединений, образующихся при отсутствии стадии синтеза нейромедиаторов катехоламином или индоламином под действием тирозингидроксилазы или триптофангидроксилазы. Фармакологическое исследование семейства TAAR у различных видов, однако, показывает, что это слишком узкое определение. Множество других эндогенных аминов, которые действуют как селективные агонисты одного или нескольких представителей семейства TAAR, присутствуют в жидкостях организма в низких концентрациях (рис. 3), и эти соединения часто связаны с метаболическими путями, отличными от путей метаболизма соединений, традиционно называемых микроэлементами. Такие соединения включают эндогенный метаболит гормона щитовидной железы 3-йодтиронамин (3IT), метаболиты нейромедиатора катехоламинов 3-метокситирамин (3-MT) и норметанефрин, триметиламин, изоамиламин, полиамины путресцин и кадаверин и, возможно, агматин, спермин и спермидин . Кроме того, N-метилированные метаболиты как PEA, так и TYR, N-метилфенилэтиламин и N-метилтирамин, также являются агонистами TAAR, как и N-метильный метаболит TRP N, N-диметилтриптамин (DMT); хотя в этом последнем случае это показывает сильную видовую зависимость. Поскольку в настоящее время существует семейство рецепторов, носящих название следовых аминов, мы предлагаем принять формализованное рабочее определение термина "следовые амины". Довольно широкая настройка субстрата, которую демонстрирует семейство TAAR (подробно описано в последующих разделах), затрудняет разработку четкого определения. Например, и дофамин, и серотонин проявляют частичную агонистическую активность в отношении TAAR1 в физиологически значимых концентрациях, но не рассматриваются как следовые амины сами по себе. Ситуация еще более усложняется тем, что TAAR присутствуют только в системах позвоночных, тогда как у беспозвоночных есть рецепторы, которые избирательно активируются TYR и OCT, но отличаются от TAAR и гораздо более тесно связаны с адренергическими рецепторами позвоночных. Действительно, как будет обсуждаться ниже, считается, что TYR и OCT выполняют роль адренергической нейротрансмиссии у беспозвоночных, ситуация, которая резко отличается от их роли у позвоночных видов. Соответственно, считается, что эндогенные уровни TYR и OCT у беспозвоночных намного выше, чем у позвоночных. Кроме того, как будет обсуждаться в последующих разделах, производство некоторых “эндогенных” лигандов для TAAR может зависеть от конститутивной микробиоты. Поэтому мы предлагаем, чтобы рабочее определение термина "следовой амин" признавало эволюционное разделение идентичных сигнальных молекул между позвоночными и беспозвоночными, и оно должно учитывать как обычно низкие уровни в тканях позвоночных, так и избирательное взаимодействие с одним или несколькими TAAR. Это область, в которой было бы полезно взаимодействие между номенклатурным комитетом Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) и теми, кто работает в области микроэлементов. Для целей этой статьи и в качестве отправной точки для будущих обсуждений мы предлагаем определять микроэлементы следующим образом: микроэлемент - это амин, который эндогенно присутствует в тканях позвоночных и / или жидкостях организма в концентрациях <50 нг / г ткани (≈ 500 нМ) и избирательно связывается с одним или несколькими TAAR в этих концентрациях.
Структуры новых членов семейства следовх аминов. На основании продемонстрированного высокоаффинного связывания с отдельными TAAR и низких эндогенных концентраций, представленные соединения предложены в качестве новых членов для включения в семейство микроэлементов.
II. Микроэлементы позвоночных
A. β-фенилэтиламин, п-тирамин и родственные соединения
1. Синтез
Архетипические микроэлементы синтезируются после начального декарбоксилирования аминокислот-предшественников (рис. 4). Этот путь напрямую аналогичен синтезу моноаминных нейромедиаторов, при этом микроэлементы являются конечным продуктом, если опустить этапы синтеза нейромедиаторов, связанные с тирозингидроксилазой (EC 1.14.16.2) или триптофангидроксилазой (EC 1.14.16.4). Таким образом, PEA, TYR и TRP могут образовываться непосредственно под действием ароматической l-аминокислотной декарбоксилазы (AADC; EC 4.1.1.28) на l-фенилаланин, l-тирозин и l-триптофан соответственно. Обе m- и o-изоформы тирамина также были идентифицированы, но изучались редко, и они присутствуют в еще меньших количествах, чем p-изоформы. OCT и p-синефрин впоследствии могут образовываться в результате последовательного действия дофамин-β-гидроксилазы (ЕС 1.14.17.1) и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT; ЕС 2.1.1.28). Микроэлементы также могут подвергаться N-метилированию под действием ферментов PNMT или индолэтиламина N-метилтрансфераза (EC 2.1.1.49) для генерации дополнительных лигандов TAAR, N-метилфенилэтиламина, N-метилтирамина, N-метилтриптамина и, по крайней мере, у некоторых видов, DMT
Эндогенные пути синтеза и метаболизма микроэлементов. DBH, дофамин-β-гидроксилаза; INMT, индолэтиламин N-метилтрансфераза; PAH, фенилаланингидроксилаза; TH, тирозингидроксилаза.
Сходство с синтезом моноаминовых нейромедиаторов часто приводило к тому, что о синтезе микроэлементов сообщали как о нейрональном. Однако следует иметь в виду, что экспрессия AADC не ограничивается нейрональными клетками. AADC присутствует в ряде других типов клеток, включая глию, кровеносные сосуды и клетки желудочно-кишечного тракта, почки, печень, легкие, поджелудочная железа и желудок. В таких клетках можно разумно ожидать, что AADC преобразует любые присутствующие аминокислоты-предшественники в соответствующий микроэлемент (ы). Физиологическая функция AADC в ненейронных тканях, как правило, плохо изучена, но она обеспечивает механизм локальной продукции лигандов для TAAR, которые локализованы в ненейронных тканях, и изучение возможной колокализации AADC с TAAR является областью будущих исследований. Кроме того, в центральной нервной системе млекопитающих присутствует отдельная группа нейронов, которые содержат AADC, но не тирозингидроксилазу или серотонин. Эти D-нейроны представляют собой потенциальную остаточную аминергическую нейронную систему.
Хотя AADC широко признан в качестве синтетического фермента позвоночных для PEA, TYR и TRP, аминокислоты-предшественники на самом деле являются довольно плохими субстратами для AADC. Действительно, значения Km для декарбоксилирования l-фенилаланина, l-тирозина и l-триптофана приближаются к пределам растворимости каждого из них в водных средах. Хотя это заметно и избирательно улучшается как in vitro, так и in vivo в присутствии органических растворителей, это вызывает вопросы о том, как PEA, TYR и TRP синтезируются in vivo. Сообщалось о субстратно-селективной регуляции AADC, а также о ряде вариантов сплайсинга фермента. Вопрос о том, проявляет ли один или несколько из них повышенную селективность в отношении производства PEA, TYR и / или TRP, требует систематического исследования. Кроме того, l-фенилаланин, l-тирозин и l-триптофан также является субстратом для дополнительных ферментов аминокислотной декарбоксилазы, хотя роль этих предполагаемых дополнительных источников синтеза PEA, TYR и TRP еще не исследована.
A. РЕГУЛЯЦИЯ АРОМАТИЧЕСКОЙ L-АМИНОКИСЛОТНОЙ ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
Как описано выше, AADC обнаружен как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках, и было установлено, что альтернативный сплайсинг экзонов 1 и 2 в пределах 5'-нетранслируемой области позволяет осуществлять различный контроль нейрональной и ненейрональной экспрессии. Было идентифицировано множество сайтов связывания транскрипционных факторов как в нейрональных, так и в ненейрональных промоторных областях, через которые может происходить тканеселективная экспрессия. Вариант этого альтернативного сплайсинга, при котором ненейронный вариант был сплайсирован с акцепторным сайтом нейрона, также был предложен в G-клетках антрального отдела желудка крысы, что может указывать на избирательную по типу клеток пластичность в контроле экспрессии AADC. Недавно был идентифицирован ряд цис-действующих полиморфизмов AADC, имеющих предполагаемую клиническую значимость, а также известны ассоциированные с заболеванием варианты кодирования AADC.
Функциональное значение альтернативного сплайсинга в кодирующей области AADC плохо определено. Сообщалось, что вариант сплайсинга, лишенный экзона 3, широко экспрессируется как в нейрональной, так и в ненейрональной ткани, при этом предполагается, что этот более короткий вариант лишен как l-ДОФА, так и l-5-гидрокситриптофановой декарбоксилирующей активности. Сообщалось также, что еще более короткий вариант, лишенный экзонов 11-15, экспрессируется в ненейронных тканях, хотя ферментативная активность этого варианта не изучалась. Сообщалось также о наличии дополнительных вариантов кодирующего сплайсинга в β клетках поджелудочной железы, хотя, опять же, функциональность этих предполагаемых альтернативных форм, по-видимому, не была дополнительно исследована. Теряется или даже усиливается активность в отношении субстратов, отличных от l-ДОФА и l-5-гидрокситриптофана, неизвестно, но очевидная широко распространенная экспрессия якобы нефункционального варианта кажется маловероятной, и роль одного или нескольких вариантов сплайсинга в избирательном синтезе следовых аминов может дать ответ на этот парадокс.
Хотя это не является ограничивающим скорость этапом синтеза нейромедиаторов катехоламина и индоламина в физиологических условиях, активность AADC регулируется двухфазным образом. Сообщалось как о ранних изменениях, согласующихся с изменениями в статусе фосфорилирования, так и о отсроченных, более длительных изменениях экспрессии фермента. Множественные согласованные сайты фосфорилирования протеинкиназы A (PKA), протеинкиназы C (PKC), протеинкиназы G, кальмодулинзависимой киназы II и пролин-направленной присутствуют киназы, и как сайт-направленный мутагенез отдельных сайтов фосфорилирования, так и селективная активация /ингибирование отдельных протеинкиназ изменяет активность AADC. Прямые доказательства фосфорилирования AADC с помощью PKA и протеинкиназы G был предоставлен, хотя PKC, по-видимому, напрямую не увеличивает фосфорилирование, несмотря на наличие сайтов консенсусного распознавания.
В сетчатке повышается активность AADC в ответ на свет или избирательный антагонизм α2-адренорецепторов или D1-подобных дофаминовых рецепторов (D1Rs). В соответствии с этим, недавно сообщалось, что световой стресс повышает уровень PEA в сетчатке. Напротив, агонисты D1R снижают как базальную, так и светоиндуцированную активность AADC. Аналогичные реакции на лиганды дофаминовых рецепторов также наблюдались в различных областях мозга грызунов. Сообщалось также о регуляции AADC серотонинергическими рецепторами и глутаматергическими рецепторами N-метил-dаспартата (NMDA). Также имеются некоторые доказательства регуляции AADC, связанной с системной красной волчанкой, болезнью Паркинсона и шизофренией. Сообщалось также о регуляции AADC у экспериментальных животных после повреждения спинного мозга.
В каждом из вышеперечисленных случаев зарегистрированные изменения активности AADC обычно довольно скромны (примерно на 30%) и недостаточны для изменения уровней эндогенного дофамина. Однако было показано, что такое лечение изменяет уровни как PEA, так и TYR, и в целом его можно резюмировать следующим образом: лечение, повышающее активацию рецепторов моноаминовых нейротрансмиттеров, снижает синтез PEA / TYR, тогда как лечение, снижающее активацию рецепторов, увеличивает синтез PEA / TYR. В этом отношении важно отметить, что в сообщениях об изменениях активности AADC в качестве субстрата почти исключительно использовалась только l-ДОФА. Происходят ли более значительные изменения активности AADC по отношению к другим субстратам (в частности, к l-фенилаланину, l-тирозину и/или l-триптофану), неизвестно, хотя, как описано выше, имеются доказательства того, что субстратно-зависимая регуляция AADC возможна. В кинетических исследованиях сообщалось об изменениях в AADC Vmax в ответ на фармакологические агенты и обоих Vmax и Km в ответ на сайт-направленный мутагенез консенсусных сайтов фосфорилирования .
Б. ДРУГИЕ ИСТОЧНИКИ Β-ФЕНИЛЭТИЛАМИНА, П-ТИРАМИНА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
i. Микроэлементы, полученные из микробиоты
Растет признание роли комменсальной микробиоты в здоровье и болезнях, включая неврологические и психические расстройства, рак и его химиотерапию, нарушения обмена веществ и иммунные нарушения. Прокариоты содержат большой набор ферментов-декарбоксилаз, многие из которых включают l-аминокислоты в свой субстратный профиль. Действительно, производство PEA, TYR и TRP комменсальными прокариотами было установлено, и бактериальная продукция этих соединений была первоначальной основой исследований Ненки по гниению и ферментации. Поскольку установлено, что TAAR присутствуют во всем организме, ожидается, что роль микроэлементов и их рецепторов в опосредовании взаимодействий хозяина и микробиоты будет вызывать все больший интерес.
II. СЛЕДОВЫЕ АМИНЫ ПИЩЕВОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Давно известно, что PEA, TYR и TRP, а также другие эндогенные микроэлементы в изобилии содержатся в продуктах питания, которые обычно употребляются в пищу. Хотя это присутствие часто рассматривается с точки зрения порчи пищевых продуктов, вызванной бактериями, продукты, в производстве которых анаэробная ферментация является частью их производства, обогащены микроэлементами. Хорошо известно, что выдержанные сыры, ферментированное мясо, красное вино, соевые продукты и шоколад обогащены одним или несколькими из PEA, TYR и TRP.
Другим богатым источником микроэлементов пищевого происхождения являются морепродукты, от моллюсков и ракообразных до рыбы, где обнаружены высокие концентрации агматина, кадаверина, OCT, PEA, путресцина, спермидина, спермина, TRP и TYR. Фактически, название октопамин происходит от octopus, откуда он был впервые выделен. Хотя при нормальных условиях концентрации следовых аминов пищевого происхождения в организме вряд ли достигают достаточного уровня для активации TAAR, отличных от тех, которые экспрессируются в желудке (например, TAAR1 и TAAR9;), и, безусловно, не оказывают непрямого симпатомиметического действия, существуют условия, при которых это может произойти. Известны лица, отрицательно реагирующие на богатые микроэлементами питательные вещества, такие как морепродукты, сыр и вино, хотя молекулярная основа чувствительности установлена не во всех случаях. Известно, что генетический дефицит моноаминоксидаз (МАО)-A / B, которые являются ключевыми ферментами, метаболизирующими следовые амины, значительно увеличивает концентрацию остаточных аминов в моче и прессорные реакции на TYR. Кроме того, хорошо известный “эффект сыра” у пациентов, получающих ингибиторы МАО-A, объясняется выраженным накоплением TYR, достаточным для косвенного повышения концентрации норэпинефрина в крови до уровня, вызывающего гипертонический криз, тяжелую мигрень и даже смерть. С растущим признанием TAAR более широким научным сообществом роль лигандов TAAR, полученных из питательных веществ, в здоровье и болезнях, вероятно, станет растущей областью интереса биохимии питания и науки о пищевых продуктах и будет пересекаться с исследованиями молекулярных основ взаимодействия хозяина и микробиоты. Действительно, в настоящее время начала признаваться возможность того, что микроэлементы пищевого происхождения могут активировать TAAR хозяина.
Также сообщается, что различные растительные экстракты и отвары, которые используются (или были использованы) в различных культурах в качестве лекарств, для религиозных церемоний или для их психотропного действия, либо содержат высокие уровни микроэлементов, либо изменяют их концентрацию в организме, причем такие изменения влияют на последующие физиологические реакции. Например, N-метилтирамин был идентифицирован в препаратах гинкго билоба. Также было высказано предположение, что различные микроэлементные соединения присутствуют в китайских растительных лекарствах и в различных религиозных травяных отварах, включая аяхуаску, где ДМТ считается одним из основных активных компонентов.
2. Деградация
Катаболизм происходит в основном через MAO (EC 1.4.3.4), при этом PEA является высокоселективным субстратом для MAO-B. Другие соединения проявляют незначительную селективность в отношении МАО-А или МАО-В. Сообщалось также, что все соединения являются субстратами для фермента, известного как чувствительная к семикарбазиду аминоксидаза (SSAO; EC 1.4.3.21, ранее EC 1.4.3.6), белка сосудистой адгезии-1 (VAP-1) или аминоксидазы, содержащей медь 3 (AOC3). Сообщалось также о катаболизме через изоферменты цитохрома Р450, но считается, что в физиологических условиях это очень незначительный путь. Легко происходит взаимопревращение микроэлементов (рис. 4), в том числе путем метилирования первичного амина с образованием как N-метиловых, так и N,N-диметильных производных, предположительно с помощью индолэтиламин N-метилтрансферазы для TRP и через PNMT для PEA, TYR и OCT (рис. 4). Некоторые из этих метаболитов действуют на один или несколько TAAR сами по себе, хотя у некоторых, таких как DMT, это зависит от вида. На PEA также может воздействовать непосредственно дофамин-β-гидроксилаза, вырабатывающая фенилэтаноламин, который также, как сообщалось, является полноценным, хотя и слабым, агонистом TAAR1 человека. Первоначально считалось, что взаимопревращения с катехоламиновыми и индоламиновыми нейротрансмиттерами (например, превращение TYR в дофамин) не происходит, хотя это может быть результатом ограниченного метаболизма, опосредуемого цитохромом Р450, по крайней мере, у некоторых видов.