Антидепрессивный эффект верапамила

Более того, верапамил продемонстрировал антидепрессивный эффект, поскольку задерживал наступление неподвижности в плавательном лабиринте. Исследования показали, что верапамил модулирует действие антидепрессантов, которые снижают регуляцию β-адренергических систем. Он обладает тем же конечным эффектом, что и β-адреноблокаторы, и разделяет этот эффект с антидепрессантами. Воздействуя на различные типы поступления кальция, верапамил блокирует нефункциональные α2-рецепторы, что приводит к увеличению высвобождения норадреналина. Верапамил может оказывать прямое высвобождающее действие на катехоламины, поскольку он взаимодействует с пузырьками для хранения катехоламинов таким образом, что снижает их способность поглощать и накапливать катехоламин и, таким образом, увеличивает высвобождение норадреналина из симпатических нервов. Верапамил не оказывает влияния на вызванное норадреналина увеличение притока кальция, что означает, что существуют чувствительные к верапамилу и нечувствительные к верапамилу кальциевые каналы. Верапамил усиливает реакцию на АТФ, который высвобождается вместе с норадреналигноиз двигательных нервов; АТФ действительно может быть сопередатчиком. Allgaier et al. было высказано предположение, что АТФ индуцирует высвобождение норадреналина из симпатических нейронов посредством своего воздействия на подкласс никотиновых холинорецепторов, поскольку этот эффект блокировался антагонистами никотиновых рецепторов. Норадреналин вызывает деполяризацию, снижая проницаемость мембраны для ионов K+. Он также увеличивает приток кальция к клеткам через активируемые кальциевыми каналами норадреналиновые-рецепторы и потенциалзависимые медленные кальциевые каналы, активируемые норадреналином-индуцированной деполяризацией мембраны. Норадреналин стимулирует проводимость хлорида кальция, что приводит к открытию кальциевых каналов, управляемых напряжением.

Верапамил ингибирует поглощение серотонина по механизму, который не связан с изменением потоков кальция, что приводит к усилению высвобождения серотонина; верапамил вызывает конкурентное ингибирование переносчика серотонина и ингибирует Na+-зависимое поглощение серотонина, который конкурентно ингибируется имипрамином. Это также способствует высвобождению большого количества K+-индуцированного серотонина в синаптосоматических участках гиппокампа. Высвобождение зависит от дозы и опосредуется пресинаптическими рецепторами. Это увеличение эндогенного серотонина не зависит от присутствия внешнего кальция. Серотонин активирует 5-HT1A рецепторы, оказывая антидепрессивное действие. Он также активирует пресинаптические рецепторы 5-HT3, вызывая приток кальция, что запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов и приводит к увеличению содержания кальция как в цитоплазме, так и в ядре. Активация 5-HT3 постсинаптических рецепторов вызывает деполяризацию. Таким образом, оба механизма приводят к антидепрессивному действию.

Серотонин может регулировать ГАМК-нейротрансмиссию через 5-HT3 рецепторы. Он также повышает активность хлоридных каналов, воздействуя на 5-HT2C рецептор. Было высказано предположение, что повышенный уровень [Ca2+] активирует хлоридные каналы (Cl), вызывая отток хлорида и последующую деполяризацию клеточной мембраны; это приводит к открытию кальциевых каналов, управляемых напряжением. Cl−токи могут быть активированы отдельно высвобождением Ca2+ из внутриклеточных запасов (в ответ на внешнее применение кофеина или норадреналина) и поступлением Ca2+ через зависящие от напряжения Ca2+ каналы. Активация Cl−каналов путем высвобождения Ca2+ вызывает деполяризацию мембраны, которая необходима для усиленного открытия зависящих от напряжения Ca2+ каналов в ответ на норадреналин в гладкой мускулатуре вен. Был сделан вывод, что внеклеточный хлорид необходим для сокращения афферентных артериол после активации зависимых от напряжения кальциевых каналов.

Верапамил не может модифицировать кальций-зависимые фракции высвобождения ГАМК, вызванные высокой деполяризацией K+. Пресинаптическое действие Zn в гиппокампе увеличивает высвобождение ГАМК в синаптической щели. Верапамил не влияет на этот эффект. Цинк усиливает высвобождение ГАМК за счет усиления действия АМРА/каиатных рецепторов в области гиппокампа, что приводит к снижению пресинаптического высвобождения глутамата. Цинк считается ингибирующим нейромодулятором глутамата. Рецептор NMDA активирует два участка ингибирования цинка, один из которых зависит от напряжения, а другой - нет. Γ-аминомасляная кислота, выделяемая из полосатых клеток, не зависит от кальция. Кальциевые каналы могут играть две роли в регуляции высвобождения ГАМК, вызванного деполяризацией. Во-первых, они обеспечивают приток кальция, вызванный деполяризацией, который затем способствует высвобождению ГАМК. Во-вторых, они влияют на высвобождение ГАМК посредством механизма, который не вовлекает внешний кальций. Было высказано предположение, что кальциевые каналы служат для обеспечения притока Na+, что, в свою очередь, способствует кальций-независимому высвобождению ГАМК посредством воздействия на высокоаффинную ГАМК-транспортную систему. Блокада поглощения холина может играть определенную роль в антидепрессивном эффекте верапамила.